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[BRIC View 리뷰논문요약]

항암 치료에서 노화 세포의 역할: 친구인가 적인가?

성상현(서울대학교 생명과학부)

요약문

암을 치료하려는 다양한 시도는 DNA 손상을 일으키고 암세포와 정상적인 세포의 노화를촉진한다. 노화된 세포는 염증을 유발하는 인자를 분비하고 이들은 ‘노화와 관련된 분비표현형(Senescence-associated secretory phenotype, SASP)’라고 불린다. SASP 인자들은 암발생 과정의 다양한 측면을 조절하는데, 세포 분열, 전이, 면역 체계의 억제에 주로 영향을미친다. 또한 치료에 의한 노화(therapy-induced senescence) 세포들이 축적되면 암 환자의다양한 조직의 기능이 저하되고, 노화와 연관된 증상들이 조기에 발현할 수 있다. 본리뷰에서는 세포 노화가 암 발생에 기여하는 기전과 암 치료 과정의 부작용에 대해 자세히설명한다. 또한 노화된 세포를 제거하거나 SASP를 억제하기 위한 약물 처리가 이러한부작용들을 어떻게 줄여줄 수 있는지 설명하고 환자의 나이에 맞는 치료 전략을 제안한다.

Key Words: cellular senescence, senolytics, senescence-associated secretory phenotype (SASP), cancer

본 자료는 Senescent Cells in Cancer Therapy: Friends or Foes? Trends Cancer. 6(10), (2020).의 논문을 한글로 번역, 요약한자료입니다.

[목  차]

1. 세포 노화

2. 암세포 치료와 노화 유발

3. 노화 세포의 암발생 촉진 효과

4. 암 환자에서 노화 세포 존재의 증거

5. 암 치료의 부작용에 있어서 노화 세포의 역할

6. 암에서의 노화 치료(Senotherapy)

7. 적은 친구가 될 수 있을까?

8. 결론 및 앞으로의 방향

1. 세포 노화

세포 노화는 일반적으로 되돌릴 수 없는 성장 정지, 라이소좀 활성의 증가, 세포 사멸신호에 대한 저항성, 잘못 조절된 대사 작용, 지속되는 DNA 손상, 케모카인, 사이토카인, 성장인자들의 높은 발현 등을 특징으로 하는 다면적이고 복잡한 상태이다. 안정적인 세포 주기 정지는사이클린 의존성 인산화효소(cyclin-dependent kinase, CDK)의 억제자인 p16과 p21에 의존하며(둘 다마스터 종양억제유전자인 p53의 조절을 받음), 이들의 증가한 발현이 세포 노화를 측정하는마커로써 널리 쓰인다. 노화한 세포의 또 다른 중요한 특징은 노화와 관련된(senescence-associated, SA) 효소인 β-galactosidase (라이소좀의 효소로써 노화 표현형 자체와는 관계가 없음)가 높게발현한다는 것이다. 최근에는 노화 세포들이 세포 사멸을 억제하는 기전을 높게 활성화함으로써세포 사멸로 가게 하는 신호에 저항한다는 것이 알려졌다. 이 과정에 관여하는 조절자들이 매우세포 특이적이거나 스트레스에 의존적이기 때문에 노화에 대한 마커로 쓰이기엔 어려운 점이 있다.같은 맥락에서 노화 세포의 대사 작용이 망가져 있긴 하지만, 노화 상태를 정의하기 위해 사용될 수있는 공통의 대사 산물 또는 기전은 잘 알려져 있지 않다. 노화를 유발하는 공통적인 계기는지속적인 DNA 손상 반응(DNA damage response, DDR)인데, DDR의 마커인 γ-H2A.X와 53BP1을노화 세포의 마커로 사용하기도 한다. 노화와 연관된 표현형 중 가장 변동이 심한 것은 SASP로써,이는 지속되는 DDR에 대한 반응으로 분비되는 단백질에 대한 전사 프로그램이다. SASP에 포함되는인자로는 염증 반응에 관여하는 IL-6, IL-8, CXCL1, CCL2, CCL5 등과 DNA 손상에 의한 노화의 마커로사용되는 MMP3 (metalloproteinase) 등이 있다. 노화에 의한 성장 정지는 암 세포의 발전을방해하는 중요한 전략이다. 또한 SASP 인자들이 면역 체계를 활성화하여 항암 반응을 일으키게도한다. 이러한 이유로 노화 세포의 특징들은 항암 처치의 효율성을 평가하기 위한 지표로 사용되기도한다. 세포 노화가 기본적으로 암세포를 억제하고 잠재적인 항암 치료 전략이긴 하지만, 치료에의해 유발되는 노화 세포의 생성과 유지에 관한 몇 가지 논쟁이 존재한다. 첫째는 SASP가 종양세포를 면역계의 작용으로부터 보호하고 성장인자를 제공하며 혈관 신생을 도와주어 개체에부정적인 방향으로 작동하는 것이다. 둘째는 대부분의 항암 처치가 전신에 영향을 주기 때문에 수많은 노화 세포가 종양과 관계없는 영역에 발생할 수 있다는 것이다. 이러한 과도한 노화 세포의축적은 부작용을 일으키고 심혈관계 질환, 섬유증 질환, 신경퇴행성 질환 등을 촉진할 수 있다.셋째로 암세포는 유전체적으로 불안정하기 때문에 노화에 의한 성장 정지를 회피하고 조절되지않는 무분별한 세포 분열을 이어갈 수 있다는 점이다. 본 리뷰에서는 이러한 점들에 대해 분석하고치료에 의한 노화 세포의 부정적인 효과를 최소화할 수 있는 전략에 대해 논의한다.

...................(계속)

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