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[BRIC View 리뷰논문요약]

세포의 생리 및 병리적 측면에서 보는 미토파지의 기전

이하늬(서울대학교)

요약문

미토파지는 손상되거나 과도한 미토콘드리아를 제거하여 그 수와 기능을 유지하고 에너지대사를 보존하는, 진화적으로 잘 보존된 기전이다. 이 리뷰는 미토파지를 관장하는 신호전달체계를 밝히기 위한 최근의 성과들을 살펴보고 특히 생리적, 병리적 관점에서 밝혀진 그 기전과 의미를 확인하고 미토파지 조절을 통한 치료법 개발의 가능성을 짚어본다.

Key Words: 미토콘드리아, 미토파지, 스트레스 반응, 신경퇴행성질환

본 자료는 Mechanisms of mitophagy in cellular homeostasis, physiology and pathology. Nat. Cell Biol. 20, 1013–1022 (2018). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

1. 서론

미토콘드리아는 대사에 필수적인 세포 소기관으로, 미토콘드리아의 기능 이상은 다양한 층위의 병변과 연관되어 있다. 그렇기에 그 기능을 유지하는 기전이 진화적으로 잘 보존되어 있는데, 미토콘드리아의 지속적인 기능 이상은 미토콘드리아 자체를 제거하는 기전인 미토파지를 유발한다. 미토파지가 제대로 기능하지 못하면 세포 내에 이상 미토콘드리아가 축적되고, 이는 곧 세포와 조직의손상을 유발한다. 본 리뷰는 미토콘드리아의 분해를 관장하는 미토파지의 기전을 알아보고 또 생리적, 병리적 상황에서 그 역할을 살펴 미토파지 조절을 통한 질병의 치료법 개발의 가능성을 확인하고자 한다.2. 미토파지를 조절하는 분자적 신호들세포 내 다양한 상황에서 여러 신호들이 상이한 신호전달체계를 통해 미토파지를 촉진할 수있다. 미토파지를 조절하는 신호전달체계는 크게 유비퀴틴에 의존적인 것과 비 의존적인 것으로 나눌 수 있다. 최근의 연구들은 이들 신호전달체계 간의 복잡한 상호작용이 있으며, 또한 미토파지 조절 인자들이 효모에서 표유류에 이르기까지 잘 보존되어 있음을 보여주고 있다.

2.1. PINK1-Parkin에 의해 매개되는 미토파지

PINK1-Parkin 신호전달체계는 유비퀴틴 의존적으로 미토파지를 조절한다. 이는 미토콘드리아의 생성, 이동 및 자가포식작용에 의한 제거 조절과 같은 여러 층위에서 작동하여 손상된 미토콘드리아를 제거한다. 정상적인 미토콘드리아에서 PINK1은 미토콘드리아 내막으로 이동하여 여러 단백질 분해효소들에 의해 잘리고 유비퀴틴-프로테아좀 복합체에 의해 분해된다. 미토콘드리아 막 전위의 소실은 이러한 PINK1의 내막으로의 이동을 저해하여 PINK1은 미토콘드리아 외막에서 안정화되고 자가인산화에 의해 활성화되어 원형질의 Parkin을 미토콘드리아로 이동시킨다. 여러 연구들이 미토콘드리아가 손상되었을 때 인산화에 의해 활성화된 PINK1이 Parkin을 활성화시킬 수 있음을 보여준다. PINK1에 의존적인 Parkin의 인산화는 Parkin의 구조를 바꾸어 미토콘드리아 외벽과 잘 결합할수 있게 하며, 이는 Parkin의 E3 ligase 활성을 촉진한다. 뿐만 아니라, PINK1은 미토콘드리아가 손상되었을 때 유비퀴틴도 인산화시킨다. 활성화되지 않은 Parkin은 인산화된 유비퀴틴에 결합하고 이는PINK1에 의한 Parkin의 활성화를 촉진시켜 미토파지 신호를 증폭시키는 결과를 낳는다. 그러나 이러한 연구의 대부분은 불멸화된 세포주에 PINK1과 Parkin을 과 발현시킨 인위적인 상황에서 행해진것으로 생리적인 측면에서 이러한 기전을 다시 검토해야 한다는 지적도 있다.유비퀴틴 체인의 인산화는 탈 유비퀴틴 효소에 의한 가수분해를 감소시키기도 한다. USP15, USP30, USP35와 같은 탈 유비퀴틴 효소들은 미토콘드리아 표면의 Parkin에 의해 형성된 유비퀴틴체인을 제거하여 미토파지를 억제한다. 손상된 세포 소기관의 유비퀴틴 체인이 포식작용을 유발하는신호임을 감안하면 유비퀴틴을 붙이고 떼어내는 과정의 절묘한 밸런스가 에너지 항상성을 조절하는것으로 생각된다.

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