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기술동향

커넥톰 발생의 기전

  • 등록일2021-02-02
  • 조회수5115
  • 분류기술동향
  • 자료발간일
    2021-01-28
  • 출처
    생물학연구정보센터(BRIC)
  • 원문링크
    https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3697&Page=1
  • 키워드
    #뉴런#시냅스#뇌#발생#커넥톰
  • 첨부파일

 

커넥톰 발생의 기전

 

요약문
커넥톰은 발생 단계에 따라 변화해 가는 거대한 네트워크이다. 본 리뷰에선 커넥톰 발생에 대한 잠재적인 원리들을 서술하고 있다. 축삭의 성장 방향, 뉴런의 생성 시점, 연결 형성 시점 등의 공간적, 시간적 요소들이 모여 원거리 연결, 비대칭 연결, 모듈, 허브의 형성 등에 영향을 미친다. 이러한 기전에 대한 이해를 통해 네트워크 구조가 어떻게 형성되는지 살펴보고, 뇌병변을 네트워크 발생 수준에서 규명해 보고자 하였다.


목 차
1. 서론
2. 주요 개념
3. 원거리 연결의 형성
  3.1. 축삭의 성장
  3.2. 다발화
  3.3. 스케일 성장
4. 비대칭 연결의 형성
  4.1. 시간대
  4.2. 병렬 성장과 순차적 성장
5. 모듈의 형성
  5.1. 커넥톰 형성을 위한 다양한 시간대
  5.2. 분산: 지역의 연결
6. 허브와 리치 클럽의 형성
  6.1. 척도 없는 네트워크
  6.2. Old-get-richer: 일찍 태어난 뉴런이 많은 연결을 가진다
  6.3. 네트워크 성장의 가속화
7. 사례: 조현병에서의 발달 변화
8. 결론과 향후 전망
 
1. 서론
커넥톰 발생에 대한 연구는 항상 많은 도전에 직면해 있다. 우리는 전체 커넥톰 발생 과정 중 일부의 스냅샷만을 볼 수 있을 뿐이다. 개별 축삭(axon)을 현미경 아래에서 관찰할 수는 있지만, 여러 신경세포들의 성장을 동시에 관찰할 수는 없다. 축삭 발달의 관찰은 세포배양 혹은 뇌 조직 절제술 등의 방법으로 제한되어 있다. 비록 다양한 한계가 존재하지만, 뉴런 네트워크가 발생 단계 동안 어떻게 생성되고 변화하는지에 대한 정보들이 조금씩 쌓여가고 있다. 이 리뷰에선, ‘시간’과 ‘공간’이 뇌 연결을 형성하는데 수행하는 역할에 대해 주목하고, 커넥톰 발생의 잠재적인 기전을 서술한다. 시간적 요소들은 뉴런의 형성, 시냅스의 형성 등에 관여한다. 공간적 요소들은 축삭 성장 방향이나, 축삭성장원추(axonal growth cone) 간의 물리적인 연결 등을 포함한다. 이러한 시간적, 공간적 요소들이 반영되어 시냅스가 형성되고 이는 전체 네트워크인 커넥톰(connectome) 형성으로 이어진다. 네트워크 수준에서 가장 주목할 특징들과 그 속의 기전들을 아래에서 소개하려 한다.
 
2. 주요 개념
  - 네트워크(network): 네트워크(뉴런 간 연결에서부터 뇌 영역 간의 연결까지)는 노드(node: 여기에서 노드는 개별 뉴런 혹은 특정 뇌 영역 등 네트워크의 연결점을 말한다)와 그 연결(여기에서 연결은 시냅스, 혹은 섬유 다발 경로 등이 될 수 있다)의 총 집합체이다. 노드 간 연결의 세기는 대부분 비대칭이다. 마카크 원숭이의 피질 영역 간을 잇는 신경섬유 경로의 15%는 단방향 연결이다.
 
  - 허브(hub): 다른 노드들과 특히 많이 연결된 노드는 “허브”라고 일컫는다. 허브와 허브 간의 연결성은 평균보다 매우 높을 수 있다. ‘리치 클럽(rich-club: 허브 노드 간의 연결이 많은 구조)’의 형성은 뉴런 시스템 간의 동기화와 전체 네트워크 레벨에서의 정보 통합을 촉진한다. 이러한 허브들을 제거하면 행동 능력이 심각하게 손상됨이 알츠하이머와 조현병 등의 뇌 질환 연구들을 통해 밝혀졌다.
 
  - 모듈(module): 네트워크를 노드들의 그룹이라는 관점에서 바라보면, ‘모듈 구조’가 보이기 시작한다. 특정한 모듈 내에 존재하는 노드들은 서로 긴밀하게 연결되어 있지만, 모듈 간의 연결은 적다. 이러한 모듈-모듈 간의 제한된 연결은, 서로 다른 모듈 사이의 상호 간섭을 방지할 수 있다. 최근의 연구에 따르면 기능 분화에 따른 네트워크의 모듈화가 인간의 뇌 영역에서도 발견된다. 팔/다리 운동과 같은 기능적으로 다른 움직임이 구조적 모듈과도 상관관계가 있는 것으로 보인다.
 
  - 분산(dispersion): 특정 노드에서 뻗어 나온 신경섬유가 다른 노드들을 다양하게 타겟 하는지 혹은 적은 노드들 만을 타겟하는지를 말한다. 다시 말하면 연결의 흩어짐의 정도를 나타내는 단위이다. 다발화(fasciculation)는 신경섬유들이 흩어지는 것을 방지하고, 낮은 분산을 가지게끔 한다.
 
  - 비선형 성장(nonlinear growth): 시간이 지날 때 각 단계마다 더해지는 노드의 수가 일정하지 않은 성장 형태를 말한다. 비선형 성장의 일종인 지수적 성장(새롭게 더해지는 노드들의 수가 시간이 지나갈수록 늘어나는 성장)은 허브와 리치 클럽의 형성으로 이어진다.
 
  - 순차적 성장(serial growth): 노드들이 하나씩 하나씩 순차적으로 형성되는 극단적인 케이스(ex. 이전 뉴런이 축삭 성장을 끝마쳤을 때만 다음 뉴런이 성장을 시작)를 말한다. 순차적 성장에선 양방향 연결은 더 적게 형성되고, 원거리 연결은 더 많아진다. 일찍 만들어진 노드일수록 네트워크 허브가 되는 경향성이 짙어진다.
 
  - 시간대(Time windows): 같은 세포 계보에서 형성되는 노드들은 공간적으로 가까이에 있으며, 축삭과 시냅스 형성 시기 역시 서로 비슷하다. 이처럼 공간적, 시간적 요소들을 공유하기 때문에 보통 같은 시간대 속의 노드들은 모듈을 형성하게 된다.
 
  - 일찍 태어난 뉴런이 많은 연결을 가진다(Old-gets-richer): 일찍 생성된 노드들은 이후에 만들어진 노드들로부터 연결을 받을 수 있고, 이는 높은 인풋 비율과 많은 수의 연결로 이어진다. 늦게 생성된 노드들은 이후에 만들어진 노드로부터의 인풋이 적기 때문에 전체 연결 수도 비교적 적게 된다.
 
  - 스케일(scale): 이 글에서, 스케일은 신경계에서의 공간적 범위를 일컫는다. 어린 발생 단계에서는 뉴런들이 대부분 서로 가까이에 위치하며, 쉽게 짧은 연결들을 이룬다. 신경계가 확장되고 난 늦은 발생단계에서는 뉴런 간의 거리가 멀어지며, 기존에 존재하던 짧은 연결들은 원거리 연결로 전환된다.
 
  - 원거리 연결(long-distance connection): 95% 이상의 흥분성 연결은 대부분 같은 지역에서 시작되며, 인근의 타겟에 대해 선호도를 보인다. 이처럼 대부분의 신경섬유 경로는 오직 근처의 대뇌 피질 영역만을 연결하긴 하지만, 어떤 것들은 매우 긴 거리를 연결하기도 한다. 비록 원거리 연결은 수가 적은 편이지만 이는 ‘특징적 경로 거리(characteristic path length: 노드로부터 노드로 가는데 필요한 평균 연결갯수)’를 줄이는데 기여하는 중요한 지름길이 된다.
 
3. 원거리 연결의 형성
3.1. 축삭의 성장
축삭은 직선으로 자라는 경향이 있다. “축삭성장원뿔”이라고 불리는 사상위족은 앞으로 뻗어 나가며 새롭게 연결할 뉴런을 찾아 나선다. 또한, 축삭은 주로 근처에 있는 타겟과 연결을 이루는 경향성이 높다. 두 개의 뉴런이 연결될 확률은 거리에 지수적으로 비례하여 감소하는 형태로 나타나며, 이는 래트의 1차 시각 영역 피라미드세포(pyramidal cell)의 연결과 같은 국소적인 연결에서부터 뇌 구역 간의 광범위한 연결 수준까지 적용된다. 왜 축삭은 직선으로 자라는 것을 선호하며, 이는 축삭이 얼마나 자라날지에 대해 어떻게 영향을 미칠까?
 
축삭이 다른 뉴런에 도달하는 데 걸리는 시간에는 두 가지 요소가 영향을 미친다. 첫째 요소는, 뉴런의 밀도이다. 단위 부피당 뉴런의 수가 많을수록, 잠재적인 표적 뉴런을 마주칠 가능성이 높아진다. 예를 들어, 단위 부피 요소가 있고(예: 1μm3), 이 단위에 뉴런이 존재할 확률 p와 텅 빈 공간일 확률 q=1-p가 적용된다고 해 보자. 만약에 시작점으로부터 출발해 3번째 부피 요소에 도달해야 다른 뉴런을 만난다는 것은, 두 개의 텅 빈 부피 단위를 지나서, 뉴런이 포함된 부피 단위에 도달한다는 것을 의미한다. 따라서 축삭이 뻗어 나가 n단계를 지나서 다른 뉴런을 만날 확률은 P(X=n) = qn-1*p로 나타낼 수 있다. 이는 두 뉴런 간 거리에 따라 지수적으로 감소하는 함수이다. 다른 말로, 뉴런은 근처의 뉴런을 마주칠 가능성이 높지 빈 공간을 헤쳐 나가 멀리 떨어진 다른 뉴런과 마주칠 가능성은 훨씬 낮다.
 
축삭 성장에 영향을 미치는 두 번째 요소는, 성장 방향의 곡률도(degree of curvature)이다. 전혀 커브가 없는 일직선에서부터, 매 단계 임의로 방향을 바꾸는 무작위 성장에 이르기에까지 곡률은 매우 극단적일 수 있다. 직선으로 자라기 위해서는, 성장원뿔은 사전에 탐사 되지 않은 공간으로만 뻗어 나가야 한다. 만약 방향을 바꾸면, 성장원뿔은 이미 탐사된 바 있는 곳으로 다시 돌아갈 수도 있고, 휘어진 축삭은 그 결과 다른 뉴런에 마주하기 위해선 더 많은 시간과 더 많은 축삭 길이가 소요될 수 있다. 축삭 성장에 대한 가상적인 시뮬레이션에 의하면, 두 뉴런 간의 연결을 위해 소요되는 시간은, 평균 곡률도가 40도일 때 성장원뿔이 직진으로 자랄 때 걸리는 시간보다 최대 두 배가 될 수 있다. 직선으로 자라나는 축삭은 배선 길이 측면에서도, 기능적 회로 형성을 위해서도 유리한 점이 많다.
 
이처럼 축삭은 보통 직선으로 자라나는 경향성이 있으나, 종종 타겟 뉴런으로 가려면 그러한 궤적을 벗어나야 할 때도 있다. 방향을 바꿔야 하는 이유에는 물리적인 방해물들(직선궤도를 방해하거나, 축삭 부착을 일으키는 등)이 있을 수도 있고, 화학적 농도 구배(성장원뿔을 유인하는 분자들)도 있다. 그러나 유인 분자의 농도는 출발지로부터 성장원뿔에 이르기까지 지수적으로 감소할 수밖에 없다. 생체 내(in vivo)에서의 확산 상수에 따르면, 타겟 뉴런으로부터 나오는 분자가 성장원뿔에 감지될 수 있는 최대 거리는 1cm 정도이다.
 
이러한 상황에서, ‘어떻게 섬유들이 직선거리 밖으로 몇 cm 이상 떨어져 있는 타겟 뉴런으로 안내될까?’ 인간 뇌 영역 사이의 경로들은 종종 10cm 이상이기도 하다. 척수를 통과하는 축삭들은 1m 이상 길기도 하다. 여기엔 두 가지 전략이 있다. 축삭은 개척자 뉴런(pioneer neuron)이 이전에 만들어 둔 경로를 따라갈 수 있다. 혹은, 신경계의 전체 크기가 작은 어린 발달 시기부터 연결을 미리 형성해둔 뒤, 커질 수 있다.
 
3.2. 다발화
다발화(fasciculation)는 소수의 개척자 뉴런이 다른 뉴런들의 축삭을 안내하여 경로를 형성하는 기전이다. 이들은 최종적으로 축삭 다발을 형성하게 된다. 예쁜꼬마선충에서 다발화 현상을 관찰할 수 있는데, 이른 발생시기에 복측신경삭(ventral nerve cord)에 형성된 몇몇 뉴런들이 벌레의 앞-뒤축에 경로를 제공한다. 또한 초파리에서 관찰된 바에 의하면, 같은 세포 계보의 뉴런들은 같은 궤적을 따라 섬유 다발을 보내서 다른 지역으로 뻗어 나간다. 다발화의 컴퓨터 모델은, 유인 분자들의 농도 기울기를 따른 무작위 성장과 근접한 섬유들 간의 부착을 지시하여 후각망울(olfactory bulb)에의 신경 다발을 재현할 수 있다. 이처럼 개척자 뉴런 혹은 섬유다발에 대한 의존은, 멀리 위치한 지역에 대해 연결이 일정하게 이루어질 수 있게끔 도와준다. 개척자들이 먼저 정확하게 위치를 잡으면, 후발 주자들은 이미 존재하는 경로에 부착만 하면 정확한 타겟 지역으로의 이동이 가능하기 때문이다.
 
3.3. 스케일 성장
스케일 성장(scaling: 서로 거리가 짧을 때 연결을 미리 형성에 두고, 나중에 이를 키우는 것)은 다발화에 대한 대체 기전, 혹은 개척자 섬유들은 어떻게 연결을 형성하는지에 대한 잠재적인 기전일 수 있다. 이는 이른 발생 시기에 (뇌 크기가 더 작은 스케일일 때, 그리고 잠재적인 타겟 뉴런이 현재 근처에 있을 때) 미리 연결을 형성해 두는 방법이다. 예쁜꼬마선충에서의 연구에 따르면, 원거리 연결의 70%가 알 부화 이전에 미리 형성된다. 예쁜꼬마선충 어린 시절의 몸 크기는 성체의 20% 밖에 되지 않고, 뉴런과 뉴런 최대 거리는 0.2mm 보다 작기 때문에 쉽게 연결 형성이 가능하다. Nectrin과 Nerfin-1과 같은 유도 분자들도 이 시기에 나타날 수 있다.
 
축삭성장원뿔이 감지할 수 있는 최대 농도 거리인 1cm를 기반으로 보건대 scaling은 개척자 섬유들을 중심으로 어린 발생단계에서 선호되는 기전이며, 다발화는 출발점과 목표지점이 멀어진 후 보다 후기의 발생단계에서 주된 기전이 될 것으로 보인다. 또한, 이러한 축삭 성장과 그 최종적 위치만으로도 종종 시냅스가 형성될 거란 사실을 예측가능하기도 하다. 축삭과 근처에 면한 수상돌기간 시냅스를 이루는 빈도는 올챙이 척추에서 50%나 되며, 마커크 원숭이 시각영역인 V1에서 12%가량 된다.
 
4. 비대칭 연결의 형성
4.1. 시간대
같은 모세포로부터 분열하여 동시에 탄생한 두 뉴런은, 유전적 각인, 공간적인 위치, 축삭 형성과 시냅스 형성 시간 등 비슷한 특징들을 공유한다. 뇌의 피라미드 세포는 같은 계보에 포함되어 있고, 이들은 계보가 다른 세포들에 비해 서로 더 자주 연결된다. 설령 직계 조상이 다른 두 뉴런일 때에도, 동시에 태어난다면 상호 연결성 또한 비슷할 가능성이 높다. 예쁜꼬마선충의 알 부화는 840분에 걸쳐 이루어지나, 서로 연결이 이루어진 두 개의 뉴런은 대부분 50분이라는 시간대 내에 같이 생성된다.
 
4.2. 병렬 성장과 순차적 성장
네트워크 발생의 극단적인 케이스를 가정하여 출생 시간, 발생단계, 뉴런 간의 경쟁 등을 연구할 수 있다. 예를 들면, 모든 노드들이 동시에 서로 연결을 형성하는 ‘병렬 성장’ 케이스나, 한 노드 한 노드씩 순차적으로 연결하는 ‘순차적 성장’ 케이스를 가정할 수 있다. 순차적 성장에선 장거리 연결이 형성되는 비율이 더 높다. 사전에 형성된 뉴런들은 이미 연결들을 상당 수 이루었을 가능성이 높다. 타겟 뉴런을 찾으려면 축삭성장원추는 더욱 멀리 가야 할 수 있다. 반대로, 병렬 성장에선 대부분의 뉴런에서 연결이 함께 생긴다. 대부분의 공간을 자유롭게 사용 가능하며, 축삭을 짧게 뻗고도 연결을 형성할 가능성이 높다. 병렬 성장에선 연결 형성이 보다 쉽기 때문에, 결과적으로 한 쌍의 뉴런은 서로 서로 연결을 형성할 가능성이 높다. 결론적으로, 뉴런들이 동시에 태어났을 경우(즉, 시간대가 겹칠 경우)는 서로 양방향적인 연결을 이룰 가능성이 높으며, 서로 다른 시간대에 태어난 뉴런은 단방향적인 커넥션을 이룰 가능성이 높다. 이는 실제로 예쁜꼬마선충의 커넥톰에서 확인되었다.

 


...................(계속)

 

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