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◈ 요약문

마이토콘드리아는 세포 내 소기관으로 다양한 세포의 기능과 운명을 조절하고 있다. 이러한 세포 내의 여러 기능을 조절하기 위하여 마이토콘드리아는 다양한 메커니즘을 통해 그 역할을 담당하고 있다. 

 

최근 여러 연구들을 통해서 마이토콘드리아의 중요한 대사 과정인 크렙 사이클(TCA (tricarboxylic acid) cycle)의 중간 대사물질들(intermediates)의 새로운 기능들에 대하여 속속히 밝혀지고 있다. 

 

이런 대사물질들은 그동안 생합성의 중요한 물질이라고만 생각되어 왔지만 최근의 연구들을 통해서 여러 신호전달의 기능 및 DNA methylation과 같은 염색질(chromatin)의 변성(modification), 저산소(hypoxic) 상태의 반응 그리고 면역반응의 중요한 기능을 담당하고 있다고 밝혀지고 있다. 본 리뷰 논문에서는 세포의 기능을 조절하는 이러한 TCA cycle의 대사물질들에 대해 심도 있게 정리해 보고자 한다.

 

키워드: TCA cycle, metabolites, mitochondria

분야: Biochemistry, Cell_Biology

본 자료는 Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease. Nat. Commun. 11, 102 (2020). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

 

◈ 목 차

 

1. 서론(Introduction)

 

2. 마이토콘드리아 크렙 사이클(TCA cycle)과 이와 관련된 세포 내 조절

  2.1. 크렙 사이클이란 무엇인가?

  2.2. 세포 내 동화작용(anabolism)과 이화작용(catabolism) 모두에 관여하는 크렙 사이클

  2.3. 매우 정교하게 조절되는 크렙 사이클

 

3. 크렙 사이클(TCA cycle)과 세포 내 신호 전달

  3.1. Acetyl-CoA

  3.2. α-ketoglutarate

  3.3. 2-Hydroxyglutarate (2-HG)

  3.4. Succinate

  3.5. Fumarate

  3.6. Itaconate

 

4. 결론(Conclusion)

 

 

◈ 본문

 

1. 서론(Introduction)

 

마이토콘드리아는 세포의 생존을 위한 ATP의 생성과 세포의 성장을 위한 다양한 대사물질들(metabolites)을 생성하는 세포 내 소기관이다. 비록 마이토콘드리아 고유의 유전체를 가지고 있기는 하지만 대부분의 마이토콘드리아 단백질들은 핵에서 생성되어 조절되기 때문에 염색체의 유전자 발현의 조절로 인한 마이토콘드리아의 생물발생(biogenesis)과 마이토콘드리아의 기능적 활성의 증대가 “전행적 조절(anterograde regulation)”을 통해 가능하다. 따라서 오랜 시간 동안 이러한 마이토콘드리아의 기능의 조절 메커니즘으로는 유전자 발생 조절 → 단백질 합성 조절 → 마이토콘드리아 기능 조절과 같은 전행적인 조절로 알려져 왔다. 하지만, 최근의 연구 결과들을 통해 마이토콘드리아와 핵 사이의 세부적인 상호 조절들이 밝혀지고 있다. 이를 통해 알려진 바는 세포들은 이러한 “역행적 조절인자 신호(retrograde signaling)”들을 통해서도 여러 다양한 세포 기능을 조절하기 위한 유전자 발생을 조절하고 있다는 것이다. 

 

이러한 조절 인자 신호들은 세포의 특성에 맞게 또한 세포들의 미세환경(microenvironment)에 많은 영향을 받고 있다. 마이토콘드리아에 의한 다른 세포들과의 신호 전달의 대표적인 메카니즘은 크게 네 가지가 있는데 그 예로는 세포사(apoptosis)를 유도하는 cytochrome C의 분비, 마이토콘드리아의 생성(fusion/fission)과 연관된 AMPK (AMP-activated protein kinase) 신호전달, 활성산소(Reactive Oxygen Species, ROS)의 생성을 통한 전사 인자(transcription factor)의 활성화 그리고 면역반응을 활성화 시키는 마이토콘드리아 DNA(mtDNA)의 분비 등이다 (그림 1). 

 

이와 더불어 최근에 새롭게 확인되는 다섯 번째 메카니즘으로 등장하는 것이 크렙 사이클(TCA (tricarboxylic acid) cycle)의 대사산물(metabolites) 분비에 의한 세포의 기능과 운명의 결정이다. TCA cycle의 metabolites들은 오랜 시간 대사 산물로서 핵산(nucleotides), 지질(lipid) 그리고 단백질(protein)과 같은 거대분자(macromolecule)의 생합성에 중요한 요소라고 여겼지만, chromatin modification, DNA methylation과 단백질의 post-translational modification (PTM)을 조절하는 중요한 인자임이 최근의 연구들을 통해 밝혀지고 있다 (그림 1). 

 

 

그림 1 마이토콘드리아 기능의 필수적인 세포 신호 전달 개요.

마이토콘드리아는 환경적인 변화의 신호들에 맞추어 세포의 항상성을 유지하기 위하여 특별한 전략을 수립해왔다.

 대표적인 신호전달 메커니즘으로 알려져 왔던 네 가지와 세포사(apoptosis)를 유도하는 cytochrome C의 분비, 마이토콘드리아의 생성(fusion/fission)과 연관된 AMPK(AMP-activated protein kinase) 신호전달, 활성산소(Reactive Oxygen Species, ROS)의 생성을 통한 전사 인자(transcription factor)의 활성화 그리고 면역반응을 활성화 시키는 마이토콘드리아 DNA(mtDNA)의 분비) 더불어 최근에는 다섯 번째 메카니즘으로 TCA (tricarboxylic acid) cycle의 대사산물(metabolites)이 많은 연구자들에 의해 그 메커니즘이 밝혀지고 있다.

 

 

이 리뷰 논문을 통해서 이러한 TCA cycle의 metabolites가 생리학적으로 어떠한 조절을 하는지 그리고 이로 인한 질병은 무엇인지에 대하여 논의하고자 한다.