바이오인

암은 면역세포, 기질세포, 혈관 및 그 외 다양한 세포와 세포 외 요소들로 이루어진 복잡한 종양미세환경(tumor microenvironment, TME) 내에 존재한다. 효과적인 항암 치료법을 개발하기 위해서는 이러한 TME 내 높은 이질성(heterogeneity)과 복잡성을 이해하고 극복하는 것이 필수적이다. 특히 이들 간의 역동적인 상호작용을 이해하는 것이 항암 병용 전략을 개발하는 데 중요할 것이다. 본 리뷰에서는 TME를 조절하는 선천성 면역, 발암성 유전적 변화, 세포 대사, 후성유전적 변화인자에 대해 알아보고자 한다. 또한 TME를 이용하여 항암 면역을 증진시키기 위한 전략을 살펴볼 것이다.

키워드: : tumor microenvironment, metabolism, epigenetic regulation, immune checkpoint inhibitor, Oncolytic Virus

분야: Cancer Biology/Oncology, Immunology, Molecular_Biology

 

1. 서론

2. 본론

  2.1. TME의 복잡성과 이질성

  2.2. TME 조절 전략

    2.2.1. 수지상세포-T 세포 상호작용

    2.2.2. 선천성면역 인지 시스템

    2.2.3. (발암성) 신호전달

    2.2.4. 대사(metabolism)

    2.2.5. Ferroptosis

    2.2.6. 후성유전적 조절

    2.2.7. 항암 바이러스(Oncolytic Virus, OV)

3. 결론

  

 지난 수십 년 간 암연구는 암유전자에 의한 종양 형성 및 진행 기전에 초점이 맞춰져 있었다. 그러나, 유전적 변이뿐만 아니라, 종양 주변의 niche도 암 발달을 촉진하거나 면역회피를 유도하는 인자들을 방출하여 암 진행을 조절한다. 실제로 악성 고형암은 암세포뿐만 아니라 혈관내피세포, 섬유아 세포, 선천성 및 적응성 면역 세포, 세포외기질(extracellular matrix, ECM), 그 외 다양한 세포 외 인자(cytokine, chemokine, 성장인자, 등) 등이 TME를 구성한다. TME 내 면역세포는 종양-관련 대식세포(tumor-associated macrophage, TAM), 골수-유래 면역억제세포(myeloid-derived suppressor cell, MDSC), 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)와 같은 면역억제 세포뿐만 아니라, 세포독성 CD8 T 세포(cytotoxic CD8 T cell), CD4 Th1, 자연살해세포(natural killer cell, NK)와 같은 항암면역 효과 세포로 구성된다. 또한 TME 내 산소 농도, 영양분(포도당, 아미노산, 지방산, 등), 대사산물, pH도 암 진행에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 TME는 면역이 억제되고 대사 스트레스가 있는 것으로 잘 알려져 있으며 이는 항암치료에 큰 장애물로 작용한다.

따라서, 종양의 특성은 단순히 암세포의 특징만으로는 이해하기 어렵고 TME가 종양 형성 및 치료 효과에 미치는 영향이 고려되어야 한다. 그간 암세포를 직접적으로 타깃하는 치료제만으로는 임상에서 지속적이고 우수한 항암 효능을 확인하기 어려웠다. TME의 특성을 이해하고 특정 구성 요소를 타깃함으로써 암성장과 전이를 저해하고 지속적인 치료 효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대되고 있다. 본 리뷰에서는 TME의 이질성(heterogeneity) 및 복잡성(complexity)에 대해 논하고 TME 조절을 통해 항암 효과를 높일 수 있는 주요 인자들에 대해 알아보고자 한다.

  

  

 

종양 침투 면역세포(tumor-infiltrating immune cell)의 수와 종류는 항암 치료 예후와 관련 있으며, 치료 효과를 예측하는 바이오마커로 제시되고 있다. 동일 암종을 가진 환자 간에도 TME 내 면역세포 구성은 크게 다를 수 있으며 TME 내 침투한 면역세포의 활성 상태 및 구성은 진단 및 치료 전략 수립에 매우 중요한 것으로 알려지고 있다. 원발 종양과 전이암의 면역세포 구성의 차이를 이해하는 것 또한 면역치료 반응을 높이는데 중요할 것이다.

TME는 T 세포 침투 정도에 따라 “cold” 또는 “hot”으로 분류된다. Hot tumor는 T 세포가 침투되어 있고 면역 활성화 상태인 반면에 cold tumor는 T 세포가 없거나, 배제되어 있는 특징을 나타낸다. 일반적으로 hot tumor는 항-programmed death ligand (PD-L)1/PD-1 치료제와 같은 면역 치료에 반응성이 높다. 따라서 많은 연구들은 면역 치료 반응률을 높이기 위해 비침투성(noninflamed) cold tumor를 hot tumor로 전환하는데 초점을 맞추고 있다. 예를 들어, Cold tumor로 알려진 교모세포종(glioblastoma)은 종양변이부담(tumor mutation burden, TMB)이 낮고 효과 면역세포의 침투가 드물며 다양한 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)에 대한 내성을 나타낸다. 교모세포종의 치료 반응률을 높이기 위해 hot tumor로 전환하기 위한 다양한 전략이 시도되고 있다. 교모세포종 마우스 모델에 방사선 치료와 PD-1 억제제를 병용하면 시너지 효과를 내어 TME 내에 CD8 T 세포 침투는 증가하는 반면 Treg 세포는 감소되며 강력한 항암효과가 나타났다. 또한, interleukin (IL)-12와 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein (CTLA)-4 억제제를 병용 투여하면 TME 내 Treg 세포가 유의미하게 감소하고 효과 T 세포 및 NK 세포 활성이 증가하며 종양이 완전히 제거되었다. 따라서 cold tumor를 hot tumor로 전환하는 전략은 기존 항암 치료 및 ICI와 같은 면역치료에 대해 cold tumor를 민감하게 하여 객관적인 항암 반응률을 높일 수 있을 것이다. 다음 단락에서 효과적인 항암 면역반응을 유도하기 위한 TME 조절 전략을 자세히 서술하도록 하겠다.

 

 

 

암세포는 다양한 기전으로 체내 면역시스템의 면역감시(immune surveillance)를 회피하고, TME의 면역억제/대사 스트레스(immunosuppressive/metabolically stressed)는 효과적인 항암면역을 저해하는 주요 장벽으로 작용한다. 본 단락에서는 TME를 조절하는 주요 단계 중, 선천 면역 인지 시스템(innate immune-sensing machinery), 발암성 유전적 변화, 세포 대사, 후생유전적 조절에 초점을 맞추고자 한다. 또한, 항암 면역 효과를 높이기 위해 TME 내 이러한 조절자를 타깃하는 전략을 살펴볼 것이다 (그림 1).