바이오인

 

간세포 암종(HCC)은 유전적인 요인과 후성유전적 변이에 의한 순차적인 축적에 의해 발생된다. 대표적으로 텔로미어의 유지(Telomere maintenance), Wnt/B-catenin, P53/세포주기(Cell cycle) 산화 스트레스(oxidative stress), 후성유전적 변이, AKT/mTOR 및 MAP kinase와 같은 다양한 신호 경로의 유전자들이 변이가 일어난다고 보고 되어 있다. 이러한 변이는 임상적, 병리적 특징과 관련 있는 유전자들의 조절에 영향을 주고, 유전적 변이에 기반한 간세포 암종의 분자 아형(subtype)이 확인되었다. 따라서 유전적 정보와 임상적 연구 통합은 환자에 대한 표적 치료나 면역 요법에 대한 반응 등을 관찰할 수 있는 중요한 지표를 제시하며, 이를 통해 간세포 암종 환자에 대한 맞춤 치료에 큰 도움을 준다.

키워드: 간암, 간세포암종, 유전체, 전사체, 후성유전체, 정밀의학, 치료예측, 바이오마커, 돌연변이, 표적치료

분야: Cancer Biology/Oncology, Genomics, Pharmacology

본 자료는 Advances in molecular classification and precision oncology in hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 72(2), 215-229 (2020). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

  

1. 서론

2. 간세포암종의 발달과 관련한 유전자 돌연변이의 과정

  2.1. 유전적 소인

  2.2. 돌연변이 시그니처(mutational signature)와 HCC의 발달

3. 악성변형의 기전

  3.1. 간경변

  3.2. 비 간경변성 간

4. 간세포 암종의 분자적 분류

  4.1. 돌연변이, 전사체 및 후성유전학적 배경

  4.2. 임상 병리학적 특징과 통합 분석 및 상관관계

5. 종양의 진행 및 이질성

  5.1. 종양의 공격성과 진행 기전

  5.2. 종양 이질성

6. 간세포 암종의 정밀 종양학

  6.1. 약물에 대한 반응의 바이오마커

  6.2. 면역 요법에 대한 반응의 바이오마커

  6.3. 표적치료를 위한 모델링 방법

  6.4. 새로운 바이오마커

7. 결론

 

 

간세포 암종의 경우, 조기 진단이 어려워 예후가 좋지 않은 암종으로 알려져 있다. 몇 가지 알려진 주요 약물들; 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor (TKI)) 또는 VEGFR에 대한 단일 항체가 주요하게 사용되고 있으나, 부작용이 존재하며 내성에 따른 효능이 제한되는 경우가 있다. 따라서, 간세포 암종 환자의 생존율을 높이기 위해서는 새로운 효과적인 치료법이 필요하며, 이를 위해서는 더 많은 환자 유래 데이터가 필요한 실정이다. 간암의 경우, 간 경변의 기전이 밝혀지고 바이러스에 의한 감염과 같은 주요 위험 요인에 따른 이해가 높아지면서, 간암 발병에 대한 이해가증가되었으며, NGS 기술의 출현에 따라 간암 환자에 대한 분자적 기전에 대한 이해가 크게 발전되었다. 유전자에 대한 변이가 빈번한 주요 타겟들을 제시하였고 간암에서 조절되는 주요한 신호 전달 경로를 조명하였다. 위 내용과 관련된 주요 발전에 대한 서술과 향후 임상적으로 어떻게 활용될 수 있는가를 논의하고자 한다.

  

 

 

단일 염기 다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)은 단일 집단에서의 유전적 변이이며, 질병이나 임상적인 영향을 미치는 것으로 알려졌는데, 간암에서 보고된 SNP로는 염증 경로(TNF-α, IL-1β, IL10, TGF-β 등), 산화 스트레스 경로(GSTM1, SOD2, MPO 등), DNA 복구 메커니즘에 해당하는 유전자(MTHFR, TP53, MDM2 등)에 대한 관련성이 밝혀졌다. 최근 GWAS (Genome Wide Association Studies)를 통해 알코올성 간질환(ALD)나 비 알코올성 지방간질환(NAFLD)의 발병 및 간 경변으로의 진행과 관련된 PNPLA3 rs738409 및 TM6SF2 rs58542926 등이 보고되었다. 각각 지질 대사에 관여하고 지방산 축적에 관여하는 것이 확인되었으며, 기저 간 질환의 원인에 따라 HCC 발병 위험이 높은 것으로 보고되었다. HSD17B13의 변이(rs72613567)는 간 레티놀 탈수소 효소를 코딩하고, ALD와 NAFLD의 발달을 보호하는 기능이 GWAS를 통해 확인되었고, ALD에서 HCC의 발달을 막는다는 것을 보여주었다. 다만, , 연구의 대다수가 case-control (대조 연구)이며 명확하게 검증이 되지 않았고, 만성 간질환 및 간암 발병으로부터 보호하는 기작을 이해하기 위해서는 더 많은 데이터가 필요하며, 실제로 전반적인 SNP의 일어나는 비율이 간암의 발병 위험에 따른 환자를 설명하기에는 아직 탐지율이 너무 낮아, 임상적 효과를 보기 부족하다. 따라서, 다양한 임상적 특징 등을 SNP와의 조합을 통해 위험 인자, 스크리닝 방법과 치료에 대한 방법을 구체화하는 것이 필요하다.

2.2. 돌연변이 시그니처(mutational signature)와 HCC의 발달

 

종양 발달 형성의 기전을 이해하는 또 다른 방법으로는 간세포의 돌연변이가 축적되는 기작을 이해하는 것이다. 유전체에 미치는 영향으로 크게는 외인성(주로, 담배, 자외선 등의 발암물질)과 내인성(DNA 복구 메커니즘의 결함, 연령 등)의 특징을 가지고 있는데, 이는 간세포의 악성 변형을 유도하는 과정을 이해하는데 도움이 된다. 돌연변이 현상은 50% 이상의 HCC에서 관찰되었으며, 간암 특이적인 signature (signature 16)를 포함한 노화(signature 1, 5)나 탄화수소(polycyclic aromatic hydrocarbons)의 노출(signature 4, 흡연을 포함하나, 이에 국한되지는 않음), 아플라톡신 B1 (signature 24) 등의 산발적인 돌연변이 시그니처가 확인되었다. 특히, 아시아에서의 일부 그룹은 아리스토로크 산(Aristolochic acid (AA))에 의한 노출(signature 22)이 간암의 새로운 위험 요인으로 확인되었다. 시그니처 정보는 바이오마커로써 정밀 의학에 활용될 수 있는데, 예를 들어 DNA 복구 결함(repair deficiency)에 대한 돌연변이 시그니처를 가진 환자들에 대해서는 PARP 억제제와 같은 DNA 손상제(damaging agent)를 주거나, 면역 치료요법(immunotherapy)의 접근 방법으로 치료할 수 있다. Cyclin A2나 E1의 비정상적 활성화를 지닌 7% 정도의 HCC 그룹에 대해서는 직렬 복제(tandem duplication)나 삽입(insertion)의 시그니처와 관련이 있고, DNA 복구에는 결함이 없으나, BRCA1의 변형에 의한 유전체의 불안정성을 띄는 특징을 공유하여, BRCA1 결핍 종양에서는 임상 활용도가 입증된 PARP 억제제 치료 요법이 좋은 효과를 보일 수 있다.