바이오인

일반적인 약물이 가진 한계점을 효과적으로 개선하기 위해 투여량 대비 더 효율적이고, 체내 순환 기간이 길며, 생체 독성이 낮은 나노메디슨(nanomedicine)을 이용한 질병의 진단 및 치료가 각광받고 있다. 본 리포트에서는 질병의 진단 및 치료 분야에서 나노메디슨이 거둔 기술적 성과 및 한계점에 대해 기술하고자 한다. 이와 같은 한계점은 복잡하고 불균일한 서로 다른 병변 및 치료 대상 본연의 생물학적 특성, 나노메디슨의 불균일성, 나노메디슨-바이오 상호작용(nano-bio interaction)에 대해 완전히 이해하기 힘들기 때문에 나타난다. 그럼에도 불구하고 나노메디슨이 실제 상용화 단계까지 다다른 경우와 여전히 남은 과제들을 요약하고자 한다. 더불어, 조금 더 효과적인 나노메디슨을 개발하기 위해 필수적인 새로운 연구 방향들에 대해 이야기하고자 한다.

키워드: clinical translation, nanomedicine, commercialization, FDA approved, therapeutics

분야: Biotechnology, Medicine, Nanobio

 

 

1. 서론

2. 본론

  2.1 나노메디슨의 정의

  2.2 나노메디슨의 구성에 따른 종류 및 임상 단계에 따른 FDA 승인현황

    2.2.1 고분자 나노 입자

    2.2.2. 고분자 이중층 구조 나노 입자

    2.2.3. 인지질 기반 나노 입자

    2.2.4. 단백질 나노 입자

    2.2.5. 무기 나노 입자

    2.2.6. 결정성 나노 입자

  2.3. 나노메디슨의 생체 내 전달 메커니즘

    2.3.1. 수동적 표적화

    2.3.2. 능동적 표적화

    2.4. 나노메디슨의 국가별 연구 동향

    2.4.1. 미국

    2.4.2. 유럽

    2.4.3. 중국

    2.4.4. 대한민국

  2.5. 앞으로의 나노메디슨의 연구방향 및 도전 과제

    2.5.1. 미세조절 및 높은 재현성을 가진 나노메디슨 합성

    2.5.2. 나노메디슨의 대량생산

    2.5.3. 효능 진단 및 선별단계

3. 결론

4. 참고 문헌

 

 

1. 서론

 

보다 경제적이고 효과적인 개인맞춤형 질병 진단 및 치료제의 개발을 위해 진단 프로브 및 약물 전달 기술은 지속적인 관심을 받고 있다. 기존 개발된 약물전달 방법으로는, 지연 방출(sustained release), 독성 감소, 약물 투여의 편의성 개선 등을 위한 폴리머 복합체 형성이나 새로운 약물의 제형 개발 등이 대부분을 이룬다. 하지만, 해당 세포 및 기관에 표적지향형 약물 전달을 통한 약물의 동일양 투여 대비 최대 효율의 약물 전달 효과를 얻기 위해 나노메디슨을 개발, 개인의 건강 상태나 질병 진행 단계, 종류에 따라 세부적으로 제어된 약물 전달체를 개발하고 하는 노력이 지속 되고 있다. 또한 합성 백신(vaccine) 개발, 소형화 의료기기, 진단, 영상화 물질 등에 응용되고 있다 [1]. 

 

이러한 나노메디슨의 응용은 지난 수십 년 동안 수많은 연구기관 및 정부 기관에서 많은 관심을 받아왔다. 이를 반영하듯이, 글로벌 나노메디슨 시장 규모는 2023년까지 연평균 약 17% 성장률을 보이며, 최대 약 3,900억 달러의 시장을 세계적으로 형성할 것으로 보인다 [2]. 또한, COVID-19에 의한 pandemic 시국이, 새로운 구조의 나노 입자 기반 백신 상용화의 필요성을 대두시켰으며, 이를 바탕으로 나노메디슨 전체 시장 규모를 기존 예측 대비 약 50% 혹은 그 이상 더 키울 것이라는 전망이 나오고 있다 [3].

  

이러한 나노메디슨을 통한 질병의 치료는 그 중요성 때문에 연구실 단위의 연구 및 다양한 생의학 응용 분야에 실현되었지만, 임상으로 적용이 충분히 빠르게 진행되지 않았다. 전임상 혹은 임상시험을 진행하거나 상용화되기 위해서는 몇 가지 문제점이 해결되어야 하는데, 생체 내 나노메디슨의 분포 및 축적에 따른 독성을 이해하고, 질병 및 개인의 차이에 따라 나노메디슨의 설계 및 합성 과정을 쉽게 조절할 수 있어야 한다. 본 동향 보고서에서는 나노메디슨에 대한 연구 동향 및 이를 질병 치료 및 진단에 대해 임상 및 상업화 단계에 어느 정도까지 진행되어 왔는지, 앞으로의 해결되어야 할 부분으로 어떤 것들이 있는지 살펴보고자 한다.

  

2. 본론

  

2.1. 나노메디슨의 정의

 

나노메디슨(Nanomedicine)은 질병의 진단 및 치료를 위해 특정한 의료 처치에 나노기술을 적용하는 것을 말한다 [4]. 다시 말해, 나노 입자를 형성할 수 있는 다양한 인지질 혹은 그들의 유도체, 고분자, 유무기 결정 또는 그들의 복합체 들을 약물전달 매개체로 사용하거나, 질병의 진단을 위한 프로브로 응용하는 것을 말한다. 이렇게 많은 관심을 받고있는 나노 의학 분야에서 가장 중요한 기술적인 측면은 나노메디슨의 설계와 개발 분야이다. 

 

치료 목적의 나노메디슨을 예로 들면, 약물의 효능을 조절하거나 독성을 낮추기 위해 이들 약물을 외부 자극에 선택적으로 반응하여 방출할 수 있도록 화합물의 특성을 조절할 수 있는데, 외부의 생체 조건에 따라 나노메디슨의 구조를 이루는 고분자 등의 화학 결합을 일부 깨거나 물리적으로 팽윤(물 분자 혹은 유체가 어떤 고분자 구조체 내부로 들어와 부피를 팽창시키는 것) 되도록 할 수 있다. 

 

이러한 조건일 때, 외부 용매 및 분자들의 치환이 나노메디슨 내부로 자유롭게 일어나게 되어 약물을 선택적으로 지연 방출할 수 있도록 할 수 있다. 나노 캡슐의 크기와 특성을 조절하여, 생체 내 약물의 반감기를 조절할 수 있다. 또한, 나노 사이즈의 캡슐이 적용되어 약물 자체의 독성을 낮출 수 있게 되어, 정맥 주입이 가능하도록 하여 약물의 치료 효과를 높일 수 있다. 나아가 특정 조직에 대하여 능동적 표적화가 가능하도록 나노메디슨의 표면 화학을 목적에 맞게 개질 및 생분자와 접합하여 생체 분자-나노메디슨 복합체를 사용할 수 있다.

  

2.2. 나노메디슨의 구성에 따른 종류 및 임상 단계에 따른 FDA 승인현황

  

2.2.1. 고분자 나노 입자

  

고분자를 기반으로 한 나노 입자는 가장 간단한 soft-material 기반의 나노메디슨의 종류 중 하나이다. 합성이 비교적 간단하고 쉬우며 다양한 질병에 대해 치료 및 진단 목적으로 사용될 수 있어, FDA에 승인된 나노메디슨의 종류가 비교적 많은 편에 속한다 (표 1). 크게 약물과 고분자의 접합체로 생체 내 순환 주기를 늘린 경우와 생분해성 고분자 구조를 가져서 약물의 방출 속도를 조절하는 경우로 나뉜다. 

 

일반적으로 생체주기를 늘리는 나노 메디슨은 poly(ethylene glycol) (PEG) 기반의 고분자를 사용한다. 이 고분자는 약물의 종류(작은 분자체, 단백질 등)에 상관없이 용해도를 높여주고, 특히, 분자체 기반의 약물들에 대해 생체 내 순환 주기를 늘리기에 적당한 크기로 만들어 줌으로써, 약물의 치료 효능을 높이는 방향으로 설계된다. PEG 기반의 고분자 이외에도 polyglutamic acid가 paclitaxel과 생접합되어 생체 내 순환 주기를 늘린 Paclitaxel poliglumex (Xyotax®, PPX)가 임상3상에 진입했으며 폐암 환자들 중 paclitaxel 치료를 받는 사람들의 생존율을 유의미하게 높일 수 있음이 보고되어 있다 [5].

  

표 1. FDA 승인된 고분자 나노 입자 기반의 나노메디슨의 종류 및 구성성분 [6, 7].

 

생체 내 순환 기간을 늘리는 목적 이외에도 약물을 천천히 방출하도록 고안된 고분자 나노 입자 또한 나노메디슨으로 널리 사용된다. 대표적으로 polylactide-co-glycolic acid (PLGA) 고분자가 생체 내에서 천천히 단량체로 분해되는 생분해성 특성을 가져, 약물의 방출 속도를 조절하는데 널리 사용된다.

  

2.2.2. 고분자 이중층 구조 나노 입자

  

고분자 이중층 구조는 자가 조립형 양친매성 고분자 내부에 소수성 약물을 담지하는 형태로 이루어진다. 여기서 담지의 뜻은, 양친매성 고분자를 구성하는 분자체 중 소수성 고분자들이 외부의 물 분자에 의해 둘러쌓여 안정화 되는 것 보다는 스스로 뭉쳐서 나노입자의 중심부를 형성하게 되는 것을 선호하게 되는데, 이때 이 중심부에 소수성 약물이 같이 자가 조립되어 나노입자의 중심부를 이루는 것을 “담지”라고 한다. 

 

이때, 친수성/소수성 고분자의 비율을 세밀하게 조절하여 나노메디슨의 크기나 모양을 조절할 수 있어 생체 내 순환 기간이나 약물 전달의 효능을 조절가능하다. 기존의 계면활성제 기반 약물과 가장 큰 차이점은, 이러한 고분자들이 대부분 공중합체로 이루어져 있으며, critical micelle concentration (CMC, 이중층을 유지할 수 있는 최소 농도)을 낮출 수 있어 나노메디슨의 안정성을 상대적으로 높일 수 있는데 있다 [8]. FDA 승인된 고분자 이중층 구조의 나노메디슨은 Estrasorb (Novavax, 폐경기 치료 목적)가 유일한데 피부에 바르는 형태의 약물로 약 2주 간 효능이 지속되는 것으로 알려져 있다 [9]. 이 외에도 임상실험이 진행되고 있는 정맥주사 기반으로 체내에 도입되는 다양한 고분자 이중층 기반 나노메디슨이 있다.

 

예를 들어, BIND-014 (전립선암 치료체)는 생분해성 고분자 및 PEG 치환된 공중합체로 구성된 나노메디슨에 docetaxel을 담지하고 전립선암에 특징적인 항원에 표지되도록 디자인되었다. 또한, CALAA-01 (최초의 인간 암표적 치료제)는 Cyclodextrin 기반의 이중층 나노 입자로 구성되어 대상 암세포의 ribonucleotide reductase 형성을 저해하는 siRNA를 암세포에 전달하도록 디자인되었다. 이러한 고분자 이중층 구조는 siRNA가 체내에서 분해되는 것을 막을 뿐 아니라 표적 세포로 효과적으로 전달되도록 돕는 역할을 한다.

  

2.2.3. 인지질 기반 나노 입자

  

인지질 기반 나노 입자, 즉. 리포좀은 가장 합성하기 쉽고 이미 많은 종류의 나노메디슨이 FDA에 승인되어 다양한 약물들을 담지하는데 그 진입장벽이 낮은 나노 입자 중 하나이다. 이들은 양친매성을 띄기 때문에 자가 조립이 쉽고 다양한 분자체와 표면 화학으로 특정 표적에 대한 표지 능력을 쉽게 가질 수 있다. 이러한 장점들 때문에, 리포좀은 FDA에서 승인된 첫 번째 나노메디슨이 되었고 이후로도 많은 종류의 리포좀 기반 나노메디슨이 승인되었다 (그림 1, 표 2).

  

앞서 언급한 PEG 분자체가 인지질에 치환되어 인지질 기반 나노메디슨에도 체내 순환 기간을 증대 하거나 안정성을 증대하는 효과를 유도한다. 예를 들어, doxorubicin에 비해 PEG 치환된 Liposome 기반 doxorubicin 담지 나노메디슨은 최대 16배에 달하는 약물 노출 효과를 유도하는 것이 알려져 있다 [10]. 조금 더 나아가 복잡한 구조의 예시로는, 열에 민감한 Thermodox는 외부 열자극에 민감하게 반응하여 약물을 방출하는 리포좀 기반 나노메디슨이 있다. 이를 통해 Radiofrequency thermal ablation과 동시에 사용되어 특정 표적 부위에 국소적으로 약물을 방출할 수 있도록 설계할 수 있다.

  

표 2. FDA 승인된 리포좀 나노 입자 기반의 나노메디슨의 종류 및 구성성분 [6, 7].

 

또한, 질병의 예방 목적으로도 리포좀 기반 나노메디슨이 사용되는데, 현재 Moderna 및 Pfizer에서 개발하여, COVID-19의 백신으로 사용되고 있는 mRNA 기반 백신이 인지질 기반 나노 입자로 개발되었다. 구조적으로는, 인지질, 이온성 인지질, PEG 치환된 인지질, 콜레스테롤 등을 적절히 mRNA와 조합하여 약 100 nm 직경으로 만들어, 체내의 세포에 mRNA를 전달하는 방식이다. 체내로 도입된 인지질 기반 나노 입자는 내부의 mRNA를 담지하고, 세포 내로 전달하게 된다.

  

이를 통해 COVID-19에 특징적인 spike 단백질을 체내 세포가 발현하거나 해당 세포가 사멸된 후, 이 spike 단백질을 분비하도록 유도하여 사람의 면역체계가 이를 감지하여 해당 바이러스에 대한 항체를 생성하도록 하는 기작을 가진다. 이때, 인지질 기반 나노 입자의 조성에 따라 나노메디슨의 크기, 백신의 보관 가능 온도나 mRNA 백신의 전달 효율 등이 영향을 받게 된다. 그러므로 mRNA 자체의 안정성 및 효능에 대한 연구뿐만 아니라, 이러한 나노메디슨의 기술 및 구조 최적화, 이를 통한 부작용의 최소화가 앞으로도 중요한 연구 분야가 될 것으로 생각된다.