바이오인

세계에서 가장 큰 화학 학회 중 하나인, 261번째 American Chemical Society (ACS) Spring 2021이 지난 2021년 4월 5-16일까지 라이브 이벤트로 진행되었다(녹화된 영상들을 4월 25일까지 서비스하여, 학회 참가자들이 시간을 선택하여 원하는 발표를 시청할 수 있게 하는 편의를 제공하였다. 

단, 녹화를 원하는 발표자들의 자료만 제한적으로 시청할 수 있었다). 보통 참석인원이 20,000명이 넘는, 세계 최대 규모를 자랑하는 화학인의 축제인 ACS 학술대회는, ‘Covid-19’라는 특수한 상황에서 인터넷을 통해 행사가 진행되었다. 화학의 전 분야를 포함하기에 다양한 주제들이 거론되었지만, 브릭의 많은 회원님들이 생물학 관련 분야에 종사하시는 점을 고려해서, 관련 분야의 발표들을 소개하기로 한다

키워드: 약물화학, 생화학, 구조생물학, 화학생물학, COVID-19

분야: Biochemistry, Chemical Biology, Medicine

 

1. Underexplored opportunities in natural product based drug discovery

  : Dr. Bart DeCorte, Johnson & Johnson (retired), Kodib, LLC & Symeres

2. Pathogen-Specific antimicrobials engineered de novo through membrane protein biomimicry

  : Dr. Scott Medina, Penn State University

3. Reverse pharmacology and systems approaches for chemical biology, drug discovery and development: Inspiration from the wisdom of mother nature

  : Dr. Mukund S. Chorghade, THINQ Pharma/MVRC Research Chair, RSC Process Chemistry Technology Group

4. Not-so-lonely lone pairs of the peptide bond oxygen

  : Dr. Ron Rains, MIT

5. Design of selective benzoxepine PI3Kd Inhibitor through torsional control

  : Dr. BinQing Wei, Genentech

6. Drug discovery inspired by biosynthesis of natural products

  : Dr. Rich Taylor, University of Notre Dame

7. Update on Remdesivir for the treatment of COVID-19

  : Dr. Tomas Cihlar, Gilead Sciences, Inc.

8. Flavins as photoredox catalysts for the biorthogonal activation of Pt(IV) anticancer prodrugs

  : Dr. Luca Salassa, Universidad del Pais Vasco

9. Exploring light-responsive metal complexes for photodynamic therapy

  : Ms. Chelsea Aragon, University of Texas Arlington

10. Oxaliplatin causes nucleolar stress: Investigating structure to mechanism

  : Ms. Christine McDevitt, University of Oregon

11. Dinitrosyl iron complexes (DNICs) as inhibitors of the main protease of COVID-19: An in silico approach

  : Mr. Chase Pectol, Texas A&M university

12. Gold (I/III)-phosphine complexes with antiproliferative activity

  : Dr. Jong Hyun Kim, University of Kentucky

13. 맺음말

 

 

   : Dr. Bart DeCorte, Johnson & Johnson (retired), Kodib, LLC & Symeres

  

Dr. Bart DeCorte는 ‘천연물 기반의 신약발견’이라는 주제의 발표를 하였다. 천연 화합물에서 새로운 아이디어를 얻어 발견된 약물들이 많다. 대표적으로, Penicillin G에서 발전된 Amoxicillin은 페니실린과 거의 흡사한 구조를 가지고 있으나, 두 가지 다른 화학 작용기를 가지며, 다른 종류의 항생제로써의 역할을 한다. Lovastatin에서 비롯된 Simvastatin, Paclitaxel에서 발전된 docetaxel 역시 같은 구조를 기반으로, 한두 개의 화학 작용기가 치환된 형태를 보인다. 이렇듯 천연물을 기반으로 발견된 약물은 우리 생활에 중요하게 사용이 되고 있다.

 

또한, strictosidine과 같은 천연화합물은 대사 중간체 물질로써, 그 약물적 가치가 높다. 말라리아 치료제인 quinine, 심장 부정맥에 사용되는 quinidine, 항암제인 vinblastine/vincristine, 혈관확장제인 vincamine, 진정제/항고열압 제재인 reserpine이 바로 strictosidine을 매개로 발전된 약물들이다. 메틸렌 그룹을 아민으로, 수소를 하이드록실기 혹은 메틸기로 바꾸는 작은 치환반응은 새로운 약물의 창조라는 큰 결과를 야기한다. 이렇게 새로 합성된 약물들은 다양한 생물학적 스크리닝 실험을 통해서 그 약리학적 메카니즘을 찾아내고, 약물의 용도를 결정한다. Bart의 연구팀은 특히 고리 화합물의 치환반응을 통한 새로운 약물의 발견에 중점을 두어 연구를 진행하고 있다.

  

   : Dr. Scott Medina, Penn State University

  

Dr. Scott Medina는 ‘멤브레인 단백질 생체 모방을 통해 설계된 병원체 특이적 항균제’라는 주제의 발표를 하였다. 생체 내 박테리아는 질병을 유발할 뿐만 아니라 인간의 건강을 유지하는 중요한 역할을 동시에 수행한다. “마이크로바이옴”이라 알려진 미생물들이 인간 체내의 항상성을 유지하는데 결정적 역할을 한다는 것은 명백한 사실이다. 

 

그러나, 무분별한 항생제의 사용은 이런 균형을 깨뜨릴 뿐만 아니라, 약물에 대한 내성을 증가시키는 원인이 된다. 이에 약물 내성을 가진 미생물을 선택적으로 다룰 수 있는 펩타이드 다당류 입자를 개발한다. 특히, 포린을 모방한 약물 전달 방법은 효과적인 선택성을 보여준다.

  

   : Dr. Mukund S. Chorghade, THINQ Pharma/MVRC Research Chair, RSC Process Chemistry Technology Group

  

Dr. Mukund S. Chorghade는 ‘화학생물학, 약물의 발견과 발전을 위한 역 접근법: 대자연의 지혜로부터 영감을 얻다’라는 주제로 발표를 하였다. 발표자의 주장에 의하면 서양의 제약회사들은 자연 화합물로부터 새로운 약물을 개발하려는 노력이 줄어든다고 한다. 그 이유로는, 자연화합물의 구조를 규명한 뒤에 시행되는 화합물의 전합성 과정이 너무 어렵다는 것과, 자연 화합물이 너무 제한적이라는 점이다. 

 

그럼에도 불구하고, 자연 화합물이 갖는 친환경성과 작은 부작용이라는 장점을 들어 자연화합물을 모방하는 노력이 계속되어야 한다고 주장한다. 이전에 얻어진 성과물로 vinblastine (vinorelbine), vincristine (oncovin), podophyllotoxin (etoposide and teniposide), Camptothecin (irinotecan과 topotecan), paclitaxel (docetaxel)과 같은 항암제들을 예를 들어 제시한다. 

 

물론 자연 화합물이라고 해서 다 약물로만 사용되는 것은 아니고 독성을 갖기도 한다. 그러나, 자연 화합물의 연구가 성공적인 이유를 설명하면 1) 생물학적으로 활성화된 물질이기 때문, 2) 키랄성 구조를 가지고 있어서 그렇지 않은 합성 화합물에 비해 더 약물적 가치를 지니고, 3) 생물학적 효소들과 반응하도록 설계되었고, 4) 새로운 약물 작용 원리를 발견하는데 도움이 된다는 주장을 한다. 특히 Dr. Chorghade는 전통적인 인도의 전통치료에 사용되었던 자연 화합물의 효능에 대해 설명했는데, Guggulu, curcuma longa, psoralea corylifolia에서 얻을 수 있는 효능들, 항염증, 항암, 면역억제, 면역조절 효과를 기대할 수 있었다. 

 

이 외에도 Berberine, Tinosporaside, 1-deacetyltinosposide, syringin과 같은 화합물들을 자연에서 얻어 그 효능을 연구하고 있다. 자연 화합물을 기반으로 한 약물 개발에서 가장 어려운 것으로 꼽히는 화합물 합성법에 대한 발표를 같이하였는데, 각 단계의 화합물 합성 수율이 70%를 넘는 방법들을 제시하였다.

  

   : Dr. Ron Rains, MIT

  

Dr. Ron Rains는 ‘펩타이드 결합에 포함된 산소 원자의 비공유 전자쌍의 역할’이라는 주제로 발표를 하였다. 산소원자는 두 쌍의 비공유 전자쌍을 가지고 있는데, 이들은 펩타이드 결합에서 그 역할을 담당하고 있고, 이것은 펩타이드 결합의 구조와 cis/trans 이성질체의 평형상수 결정에 큰 기여를 하고 있다. 주로 비공유전자쌍이 인접한 이중결합의 파이 반결합 오비탈과의 겹침을 통해서 구조의 안정화를 도모한다. 

 

비공유 전자쌍이 지니는 반발력은 일반적으로 에너지를 높이지만, 인근에 있는 파이 반결합 오비탈과의 중첩으로 전자밀도를 낮추고, 반발 에너지를 해소하는 방법으로 이용된다. 이 상호작용을 통해 펩타이드는 추가적인 안정성을 확보하게 되며, 그 구조 또한 이 결합이 최대화되는 점에서 최적화가 된다. 그리고, 이 상호작용의 세기와 구조의 평형 상수는 비례 관계에 있음을 보였다. 즉, 전자를 공유하는 정도가 클수록 평형이 안정한 쪽으로 더 기울게 된다. 이에 대한 예로, C=O (n)∙∙∙C=C (pi*) < C=O (n)∙∙∙C=O (pi*) < C=S (n)∙∙∙C=O (pi*) (“∙∙∙”는 두 작용기 사이의 상호작용을 표현한 것임)의 순서로 에너지가 안정화됨을 보였다. 

 

연구진은 또한 산소 원자가 갖는 비공유 전자쌍의 두 가지 성질, s 오비탈과 p 오비탈의 성질이 알파 나선형 구조를 갖는 펩타이드에서 각각 기여함을 증명했다. 즉, 비공유 전자쌍이, 펩타이드의 수직 구조에서는 s 오비탈이, 수평으로는 p 오비탈이 각각 전자 밀도를 분산시킴을 보였다. 알파 나선 구조와 달리 베타시트(베타병풍) 구조에서는 수소결합을 통해서 구조적 안정을 꾀하는 것으로 밝혀졌다.

 

또, 펩타이드 결합에서 아미드 결합이 공명 구조를 갖는 경우는 수소/중수소 치환 속도가 느려짐을 보였다. 이런 정보들은 약물의 설계, 펩타이드의 설계, 약물과 펩타이드의 반응에서 필수적으로 이해되어야 하는 부분이다. 뿐만 아니라, 강력한 항암 작용을 갖는 곰팡이 천연물질이 멤브레인을 통과할 때, 산화-환원을 통해, 그 구조가 변형되어 쉽게 투과할 수 있게 되는데, 이 때도 같은 원리가 적용된다. 이때 disulfide 결합의 변형을 통해 대략 3-5 kcal/mol의 에너지 차이가 발생하게 되고 이는 멤브레인 투과의 근거가 된다.