바이오인

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic으로 인한 COVID-19로 전 세계가 몸살을 앓고 있다. 코로나바이러스(Coronavirus) 뿐만 아니라, 수많은 바이러스들은 오랜 시간 인간과 함께 살아오며 진화를 거듭하고 있는데, 그 중 일부는 아무 질병도 일으키지 않지만 또 다른 일부는 감기처럼 가벼운 질환을 일으키기도 하며, 에볼라 바이러스(Ebola virus)와 같은 바이러스들은 치사율이 매우 높은 질병을 일으킨다. 

그리고 진화 또는 재조합 과정에서 별 질환을 일으키지 않던 바이러스가 치명적으로 변이를 일으키기도 한다. 이들 바이러스들은 인간의 면역계와 끊임없는 전쟁을 하며, 승리하고 패함을 반복한다. 한편으로는 완벽하게 정복된 바이러스도 있다. 인류에게 치명적이었던, 천연두를 일으키는 두창 바이러스(Variola virus)는 그 사촌 격인 백시니아 바이러스(Vaccinia virus)를 이용한 백신으로 1980년 완벽하게 박멸되었다. 

그리고 인류에게 별 도움이 될 것 같지 않은 바이러스는 아이러니하게도 연구적으로는 다방면에서 생물학 발전에 기여했고, 지금도 여러 방식으로 연구에 이용 중이다. 이제 바이러스는 “항암바이러스(Oncolytic virus)”라는 이름으로 또 다른 진화를 앞두고 있다. 

발전된 분자세포생물학 기술을 바탕으로 몇몇 바이러스들은 효율적이며 안전하게 항암작용을 할 수 있도록 재조합되고 있으며, 임상 연구가 진행되어 조금씩 유의미한 결과가 나오는 중이다. 본 동향리포트에서는 항암바이러스의 종류와 항암바이러스의 토대가 되는 바이러스의 개요, 항암바이러스의 작용 기전, 임상 진행 상황 등의 연구 동향을 알아보고자 한다.

키워드: 항암바이러스, Oncolytic virus, 면역항암제

분야: Cancer Biology/Oncology, Immunology

 

  

암을 정복하기 위한 인류의 노력은 수십 년 전부터 계속되어 오고 있지만, 아직까지 정복에는 갈 길이 멀다. 기술의 발전으로 암의 조기발견율도 높아지고, 새로운 신약들이 지속적으로 개발되고 있음에도 불구하고, 매년 엄청난 수의 사람들이 암으로 사망한다. 암을 치료하기 위한 항암제는 크게 3개의 세대로 구분할 수 있다. 

 

1세대 화학항암제는 암세포를 직접 공격하여 암세포를 제거하지만, 정상세포도 공격할 수 있어 부작용 문제가 매우 크다. 그런 문제를 해결하기 위해 나온 것이 2세대 표적항암제다. 허셉틴(Herceptin, trastuzumab)과 같은 표적항암제는 1세대 화학항암제에 비해 부작용은 줄이면서도 효과를 극대화한 항체 치료제이다. 하지만, 표적항암제 또한 개개인에 따라, 표적 발현 양상이 달라 항암제를 사용할 수 없는 경우가 많기도 하고, 항암제 사용 시 약제 내성이 생기기도 하는 등의 문제가 여전히 있다. 

 

3세대 면역항암제는 인체의 면역계를 강화하여 암세포에 대항하도록 하는 항암제이다. 2014년, PD-1을 target으로 하는 키트루다(Keytruda, pembrolizumab)가 FDA로부터 허가받은 이후로 면역항암제 시장은 크게 증가하였으며, 앞으로도 지속적으로 증가할 예정이다 [1]. 현재까지는 면역항암제 중 PD-1, PD-L1, CTLA-4 등을 target으로 하는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)가 주로 허가받아 실제 치료에 사용되고 있으며, 

 

최근 들어서는 CAR-T, CAR-NK와 같은 면역세포치료제가 활발하게 개발되고 있다. 항암바이러스(oncolytic virus)는 엄밀히 따지면 면역항암제라고 할 수는 없지만, 그 작용 기전 상 면역 강화도 큰 부분을 차지하므로 면역항암제의 범주에 들어갈 수 있다. 본 동향리포트에서는 앞으로 면역항암제의 큰 시장을 차지하게 될지도 모를 항암바이러스의 개요, 종류, 연구 동향 등에 대해서 알아보고자 한다.

  

 

  

바이러스는 세포 안에 들어가 증식하고, 복제된 바이러스들은 다시 세포를 뚫고 나와 다른 세포를 다시 감염할 수 있다. 이 과정에서 바이러스는 숙주 세포의 성장을 멈추게 하거나, 온전히 바이러스의 증식에만 세포의 자원을 이용하게 하는 등의 방식으로 감염된 세포를 바이러스 생산 공장으로 만들어 버린다. 그 후 충분하게 바이러스의 복제 및 조립이 완료된 후에는 세포를 용해(lysis)시켜 세포 밖으로 빠져나온다. 항암바이러스는 바이러스의 이러한 특성을 이용하여 암세포를 제거하려는 바이오의약품이다.

  

바이러스마다 감염할 수 있는 세포의 종류가 다르고, 야생형(wild-type) 바이러스의 경우는 보통 정상 세포들도 감염할 수 있기 때문에 항암바이러스들은 일반적으로 암세포에만 감염 가능하거나, 복제 가능하도록 유전적으로 조작되어 있는 경우가 많으며, 일부 항암바이러스는 야생형 바이러스를 그대로 사용하기도 한다. 

 

항암바이러스는 바이러스의 종류에 따라 허피스바이러스(herpesvirus) 기반 항암바이러스, 아데노바이러스(adenovirus) 기반 항암바이러스, 백시니아 바이러스(vaccinia virus) 기반 항암바이러스 등으로 크게 분류할 수 있으며, 이 밖에도 폴리오바이러스(poliovirus), 홍역 바이러스(measles virus), 수포성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus, VSV), 레오바이러스(reovirus) 등도 항암바이러스로 개발되고 있다 [2].

  

 

  

항암바이러스는 암세포의 특성을 이용하여 암세포만 특이적으로 표적화하여 제거할 수 있다. 이러한 항암바이러스의 암세포 특이적 감염 전략이나 제거 전략은 항암바이러스의 종류에 따라 다르다. 하지만, 일반적으로 암세포의 경우 정상 세포에 비해 신호 전달 경로가 망가져 있거나, 크게 변화하여 있을 확률이 높기 때문에 이러한 특성을 이용하여 대부분의 항암바이러스가 디자인된다. 

 

예를 들면, 암세포는 정상 세포에 비해 빠르게 증식하고 대사 활동도 높다. 이러한 암세포에 바이러스를 감염시키면, 바이러스도 동시에 빠르게 복제할 수 있고, 그에 따라 빠르게 암세포를 용해시킬 수 있다 [3]. 또한, 바이러스의 대사에 관련된 유전자를 일부 결손 시킨 바이러스를 감염시켜도 대사 활동이 높은 암세포에서는 바이러스가 정상적으로 복제될 수 있기 때문에 암세포를 제거할 수 있다. 

 

당연히 정상 세포에서는 이러한 바이러스의 복제가 정상적으로 일어나지 못하므로 정상 세포에서는 바이러스가 사멸하고, 더 이상 증식하지 못한다. 한 편으로는 바이러스가 더 감염하기 쉽게 암세포가 변화하기도 한다. 일부 암세포에서는 바이러스의 수용체(receptor)나 또 다른 단백질들이 세포 표면에 과발현되어 바이러스가 쉽게 세포를 감염할 수 있다.

 

Measles virus는 CD46을 감염에 필요한 수용체로 사용하는데, 일부 암종에서는 CD46이 과발현하고 있기 때문에 measles virus를 항암바이러스로 사용할 수 있으며 [4], HSV-1의 수용체인 herpesvirus entry mediator (HVEM)는 대부분의 흑색종(melanoma)에서 과발현하고 있기 때문에 HSV-1 항암바이러스를 흑색종에 유효하게 사용할 수 있다 [5].

  

  

항암바이러스는 직접적으로 암세포를 파괴할 수도 있고, 동시에 파괴된 암세포에서 나오는 종양 관련 항원(tumor-associated antigen, TAA)들은 면역계를 활성화시킬 수 있다. “미꾸라지 한 마리가 온 웅덩이를 흐린다”라는 속담이 있다. 실제 속담의 의미로는 맞지 않겠지만, 항암바이러스는 암에 대해서는 미꾸라지 역할을 충분히 할 수 있다. 

 

실제로 고형암 치료의 가장 큰 문제점은 항암제가 제대로 작동하지 않는 cold tumor가 많다는 것인데, 이러한 환경에서 항암바이러스는 미꾸라지처럼 cold tumor 안으로 침투하고, 증식하여 암세포를 용해시킨다. 용해된 암세포에서는 종양 관련 항원뿐만 아니라, 다수의 바이러스 입자와 다양한 세포 내용물들이 쏟아져 나온다. 

 

그리고 이러한 것들에 의해서 2차 반응이 개시될 수 있다. 세포 내용물 중 adenosine triphosphate (ATP), 요산(uric acid), heat shock protein (HSP) 등은 danger-associated molecular patterns (DAMPs)으로 알려져 있는데, 이들은 국소적인 염증 반응을 유발한다. DAMPs에 의해서 natural killer (NK) 세포나 M1 macrophage, dendritic cell (DC) 등이 암 조직으로 침투(infiltration)하여 활성화할 수 있으며, 이에 따라 CD4+ 및 CD8+ T 세포가 다시 차례로 활성화하여 암세포를 공격할 수 있다. 

 

이 과정에서 바이러스 입자나 바이러스 유전자, 단백질 등은 pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)으로도 작용하여 면역 반응을 더 활성화시켜줄 수 있으므로 암 조직에서 면역 반응은 더욱 활발해진다 [2]. 일련의 과정들을 통해서 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)이 변화할 수 있고, cold tumor가 hot tumor로 전환될 수 있다.

  

  

야생형 바이러스에서 단순히 바이러스의 유전자 일부를 제거하거나, 불활성화 시킨 항암바이러스를 “unarmed 항암바이러스”라고 한다. 이러한 unarmed 항암바이러스에 transgene을 삽입한 것을 “armed 항암바이러스”라고 하는데, 최근에는 항암바이러스의 항암력 증가를 위하여 다양한 armed 항암바이러스가 연구 중이다 [6]. 

 

유전적으로 조작된 이들 armed 항암바이러스들은 추가로 면역계를 활성화시킬 수 있는 사이토카인(cytokine)이나 케모카인(chemokine), 항암작용에 유용한 유전자 등을 추가로 장착할 수 있어 항암력을 극대화할 수 있다 (표 1) [7]. 

 

어떤 유전자를 탑재하는가에 따라 면역계 활성화의 전략이나 효율성이 달라질 수 있는데, 이는 항암바이러스와의 조합이나 종양의 종류에 따라서도 영향을 받기 때문에 다양한 항암바이러스와 다양한 유전자 조합의 연구가 많이 필요할 것으로 생각된다. 또한, 유전자 탑재 외에도 항암바이러스의 외피 단백질 modification을 통하여 제작된 retargeted 항암바이러스는 종양 특이성을 더욱 증가시켜줄 수 있다. 

 

암세표 표면에 발현하고 있는 HER2나 EGFR 등의 특정 항원을 인식할 수 있도록 외피 단백질에 각 항원에 대한 single-chain variable fragment (scFv)를 추가하는 방식으로 retargeted 항암바이러스를 제작한다 [8, 9]. 더 나아가 종양 특이성뿐만 아니라, 안전성을 증대시키기 위하여 항암바이러스의 genome에 miRNA 인식 부위를 넣어서 정상 세포에서는 바이러스의 genome을 degradation 시키고, 암세포에서는 바이러스가 증식 가능하도록 하는 등의 연구도 추가적으로 진행되고 있다 [10].