바이오인

  

인체 질환은 유전학적 요인 뿐만 아니라 환경적 요인에 의한 후성유전학적 변화에 의해 발생하기도 한다. 후성유전(Epigenetics)은 DNA 염기서열의 변화가 아닌 DNA의 메틸화, RNA의 메틸화 그리고 히스톤 단백질의 번역 후 변형(Post-translational modification; PTM) 에 의한 유전자 발현의 변화를 의미하며, 세포 분열시 다음 세포로 그 정보가 전달되기도 한다(Epigenetic inheritance). 히스톤 단백질의 PTM으로는 메틸화, 아세틸화, 인산화, 유비퀴틴화, 그리고 SUMOylation 등이 있으며, 이러한 변형은 염색질의 구조를 변화시켜 유전자 발현을 조절한다.

 

그림 1. 염색질 구조, 히스톤 메틸화 그리고 유전자 발현의 상관관계

히스톤 메틸화는 염색질 구조 조절에 중요한 역할을 하며, 염색질의 열림과 닫힘에 따라 유전자 발현이 조절된다.

 

 

세포 내의 염색질은 그 구조가 풀려 있어 전사가 촉진되는 진정염색질(euchromatin)과 염색질이 응축되어 전사가 억제된 이질염색질(heterochromatin)로 나뉜다(그림 1). 이질염색질은 다시 지속적 이질염색질(constitutive heterochromatin)과 선택적 이질염색질(facultative heterochromatin)로 나뉜다. 

 

선택적 이질염색질은 외부의 신호에 따라 염색질의 구조가 열리거나 닫히며 유전자 발현이 조절될 수 있으며, 히스톤 H3K27의 메틸화에 의해 염색질 응축이 촉진된다. 포유류에서는 Polycomb repressive complex 2 (PRC2) 가 히스톤 H3K27을 메틸화시키는 유일한 효소로 알려져 있다 [1]. PRC2는 전사 억제를 담당하는 핵심적인 후성유전인자로 이 효소의 결함은 태아의 발생 과정에서의 문제 뿐만 아니라 암을 포함한 다양한 인체 질환을 야기한다. 

 

PRC2 결함에 의한 인체 질환을 이해하기 위한 기전 연구, PRC2를 억제하는 약물의 개발 및 임상 승인, 그리고 앞으로 더 정진해야 할 PRC2 연구에 대해 소개하고자 한다.

 

 

 

히스톤 H3K27 메틸화는 전사 억제의 핵심 지표가 되는 PTM으로, 메틸화를 시키는 효소(writer), 메틸화를 제거하는 효소(eraser), 그리고 메틸화를 인식하는 단백질/복합체(reader) 등에 의해 조절된다. PRC2는 히스톤 H3K27을 mono-, di-, tri-methylation 시키는 메틸화 효소이며, JMJD3와 UTX는 이를 탈메틸화시키는 효소이다(그림 2). 

 

Polycomb repressive complex 1 (PRC1) 과 PRC2는 tri-methylated H3K27 (H3K27me3)를 인식하는 메틸 “해독”분자로서 이를 통해 염색질 응축을 촉진시킨다. 염색질 리모델러는 염색질의 기본단위인 뉴클레오솜 사이의 거리를 조절하는데, 이 중 BAF 복합체는 PRC2의 염색질 결합을 저해함으로써 H3K27 메틸화를 억제하는 방향으로 작용한다. 

 

PRC2의 염색질 결합은 저메틸화된 CpG island에 결합하기에 DNA 메틸화 효소에 의해 고메틸화된 CpG island는 PRC2 결합을 억제함으로써 H3K27 메틸화를 저해할 수 있다(그림 2). 이와 같이 히스톤 H3K27 메틸화를 조절하는 후성유전인자 간의 상호작용 연구는 전사 억제 조절을 이해하는 데에 매우 중요하다.

 

 

그림 2. 히스톤 H3K27 메틸화를 조절하는 여러 후성유전인자들

히스톤 H3K27 메틸화는 이를 직접적으로 조절하는 메틸화 효소(writer), 탈메틸화 효소(eraser), 메틸 “해독”분자(reader)와 간접적으로 조절하는 염색질 리모델러 BAF와 DNA 메틸화 효소 등에 의해 조절된다.