바이오인

  2.1. 당뇨나 비만 환자들에게서 코비드-19 역학조사

  2.2. 제1형 당뇨병(Type 1 Diabetes, T1D)

  2.3. 제2형 당뇨병(Type 2 Diabetes, T2D), 병의 중증도 그리고 관련된 합병증

  2.4. 비만과 코비드-19 결과들

  2.5. 당뇨와 비만 환자들에서의 감염 취약성

  2.6. 비만, 당뇨를 가지고 있는 사스-코브-2 감염된 사람들에서의 면역 반응

  2.7. 당뇨나 비만 환자들에서 사스-코드-2의 바이러스 배출(Viral shedding)

  2.8. 혈당 조절과 코비드-19 결과들

  2.9. 혈당을 낮추는 치료들과 코비드-19 결과들

  2.10. 세포 내부와 외부 콜레스테롤, 지방 그리고 스타틴

  2.11. 케톤혈증(Ketonemia), 케토산증(Ketoacidosis)과 인슐린 결핍(Insulin deficiency)

  2.12. 사스-코브-2 감염에 대한 취약성을 조절하는 ACE2와 기타 단백질들의 위치

  2.13. 사스-코브-2 엔트리 팩터(Entry factors)와 지방조직

  3.1. 코비드 증후군(Long-Covid syndrome, Post-covid syndrome)과 코비드-19의 간접적인 결과

  3.2. 연구 결과의 한계점과 향후 전망

최근에 COVID-19 중증 환자 중 비만, 당뇨, 심혈관계 질환을 가진 비율이 높아지면서 사스-코브-2(SARS-CoV-2)로 인한 병증의 대사적 측면에 높은 관심이 쏠리고 있다. 이 논문은 어떻게 대사 질환과 그 질환들의 동반 질환들(Co-morbidities)이 사스-코브-2(SARS-CoV-2) 감염을 더 취약하게 만드는지와 역사적인 측면, 가능한 치료 방법 등에 대해 알려준다. 이 새로운 결과는 유전적 소인(Genetic predisposition), 전염병학(Epidemiology), 면역 반응들, 질병 중증도, 비만과 당뇨를 가진 사람들의 COVID-19의 치료 등에 초점을 맞춘다. 대사 질환들과 바이러스에 의해 유발되는 면역 반응, 바이러스의 지속성, 지방 조직과 췌장에서의 ACE2 발현, 혈당 조절, 콜레스테롤 대사, 포도당과 지방을 낮추는 약물의 중요성에 대해 검토해보고 논쟁점이나 풀리지 않은 의문점에 대해서도 다룬다. 이 분야의 빠른 발전은 당뇨나 비만을 가진 사람들에서의 사스-코브-2 감염의 이해도를 커지게 하고, 이러한 취약 집단에 대해 우선적으로 치료 전략을 수립하거나, 연구를 진행하도록 한다.

키워드: Diabetes, Obesity, metabolism, COVID-19, SARS-CoV-2, Glucose control

분야: Immunology, Medicine

◈본문

  

세계가 코비드-19 팬데믹으로 가득 찼고, 전 세계적으로 사람들의 건강이나 삶을 파괴하고 있다. 심혈관 질환(CVD), 제2형 당뇨병(T2D)과 비만 환자들은 코비드-19에 훨씬 더 취약하여 높은 입원율과 사망률을 보이고 있어서, 이 팬데믹 시기에 내분비계나 대사계가 실험실과 임상 모두에서 이러한 결과가 주목을 받아오고 있다. 

 

비만과 당뇨 인구가 많아지는 상황 속에서 그들 중 코비드-19 입원환자가 증가하는 것을 해결하기 위한 중요한 질문이며, 이에 대한 답으로 구체적으로는 불균형한 면역 조절 장애, 증가하는 질병 중증도를 예측하는 것의 중요성, 백신에 대한 반응, 최적의 대사 조절의 중요성, 안정성, 흔히 사용되고 있는 약물의 이점 등 다양하다.

 

수많은 보고 중 당뇨나 비만 환자에게서 사스-코브-2 감염 기작에 대해 다양한 가설을 제기하고 있으나, 갑작스레 나타난 질병에 대한 사례가 많지 않기 때문에 여러 가지 한계가 존재한다. 어떻게 사스-코브-2 감염이 대사 질환을 가지고 있는 사람들에게 감염 기작과 임상 결과를 바꾸어 놓았는지에 대한 우리의 이해는 코비드-19 팬데믹 첫 해 동안 상당히 발전했다. 이 논문에서는 2020년 봄 이후로 만들어진 여러 과학적 데이터에 초점을 맞추어 대사질환자들에 대한 중요한 측면에 대해 다룰 것이다.

  

 

 

당뇨나 비만 환자들은 사스-코브-2 감염에 대해 더 취약한 것은 아니지만, 코비드-19 감염은 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비만을 가진 사람들의 입원율이나 중증도가 크게 증가한 것은 사실이다. 2020년 11월 20일에 개최된 한 국제 학회(https://isaric.tghn.org/)에서 약 10만 건의 코비드-19 케이스를 분석한 결과, 당뇨와 비만을 가지고 있는 환자의 비율이 각각 17.4%, 13.4%로 나타났다 (Hall et al., 2020). 대조적으로, 뉴욕시의 12개 병원에서 2020년 3월 1일부터 4월 4일까지 5,700건의 코비드-19 케이스에서 당뇨와 비만율은 각각 33.8%, 41.7%로 더 높은 비율을 보였다 (Zhu et al., 2020).

 

2.2. 제1형 당뇨병(Type 1 Diabetes, T1D)

 

코비드-19과 제1형 당뇨병을 가진 환자가 항상 높은 입원율과 심각한 중증도를 보이는 것은 아니었으나 (Vangoit-senhoven et al., 2020), 프랑스에서 발표된 어느 한 연구 결과에 따르면, 65-75세의 고령 제1형 당뇨병 환자들에서 코비드-19 관련한 사망률이 증가하였다 (Wargny et al., 2020). 

 

영국에서 2020년 3월 1일부터 11일까지 보고된 코비드-19 사망자(23,698건) 중 1/3에 해당하는 케이스가 당뇨병을 가진 환자들에게서 발생했는데, 각각 제2형 당뇨병 31.4%, 제1형 당뇨병 1.5%에서 였다 (Barron et al., 2020). 연령, 성별, 지역 등을 고려해서 적용한 비율에서는 코비드-19 관련 사망률이 제1형 당뇨 3.51배, 제2형 당뇨 2.03배 증가하는 것으로 나타났다 (Barron et al., 2020). 

 

특히, 50세 이하의 제1형 당뇨 코호트에서는 사망자가 없었고, 당뇨(제1형, 2형 모두)와 사망률은 연령, 성명, 인종, 사회경제적 박탈과 심혈관계 동반질환과는 별개였다 (Barron et al., 2020). 그럼에도 2020년 2월 16일부터 5월 11일까지 발생한 사망 건에 대하여서는 코비드-19와 제1형 혹은 제2형 당뇨병을 가진 사람, 고령, 남성, 심혈관계 질환이나 신장 질환을 가진 환자가 흔했다 (Holman et al., 2020). 

 

코비드-19 관련 사망의 위험성은 퍼센트 당화헤모글로빈(glycosylated hemoglobin(%HbA1c))이 높은 사람들에게서 크게 증가했다 (Holman et al., 2020). 매우 낮거나(< 20 kg/m2) 높은(> 40 kg/m2) BMI 모두 제1형, 제2형 당뇨를 가진 환자들의 높은 사망률과 관계가 있었다.

 

2.3. 제2형 당뇨병(Type 2 Diabetes, T2D), 병의 중증도 그리고 관련된 합병증

 

19,256개의 입원 건 중 13,809명의 고위험병동(HDU, High-dependency unit)(평균 연령: 70세) 입원자들과 5,447명이 중환자실(ICU, Intensive care unit)(평균 연령: 58세) 입원자들을 분석한 결과, 제2형 당뇨는 18.3%, 비만을 가지고 있으면서 제2형 당뇨가 있는 경우 45%, 비만을 가지고 있지만 제2형 당뇨가 없는 경우 31%로 나타났다. 반면, 제1형 당뇨가 있는 사람들에게서는 사망률이 증가하지 않았다(n=135). 제2형 당뇨를 가진 사람들의 사망 위험성은 연령이 증가할수록 감소했고, 18-49세 사이의 젊은 연령에서 제2형 당뇨가 코비드-19 중증의 위험 요소였다 (Dennis et al., 2021). 제2형 당뇨의 진단(한국에서 코비드-19로 진단받은 5,307명의 환자의 14.5%)은 남녀 모두에게서 질병의 중증도와 사망률을 크게 높인다 (Moon et al., 2020).

 

2.4. 비만과 코비드-19 결과들

 

제2형 당뇨병 유병 여부와 관련 없이 비만 환자들은 입원율과 병의 중증도가 높아진다. 프랑스의 연구 결과에서는 인공호흡기 사용과 사망률 모두 제2형 당뇨와 BMI가 높아질수록 증가했다 (Smati et al., 2021). 단지, BMI만 높았을 경우에는 사망률이 증가하지 않았다.

 

비만은 코비드-19와 관련된 입원 환자 중 72.5%가 가지고 있는 가장 흔한 동반질환이었다. (Kambhampati et al., 2020). 영국에서 행해진 코비드-19 관련 사망자의 BMI, 허리둘레, 허리와 엉덩이 비율, 허리와 키 등을 분석한 결과에 따르면, 남녀 모두 과체중과 비만을 가진 사람들에게서 코비드-19에 의한 사망 위험성이 증가했다 (Peters et al., 2021). 

 

또 다른 조사에서는 BMI가 커질수록 입원율도 증가했는데, BMI가 25-29, 30-34.9, 35 이상일 때, 각각 1.39, 1.7, 3.38 배로 증가했다 (Hamer et al., 2020). 특히, 50세 비만의 젊은 층에서 비만 정도가 심해질수록 인공호흡기 착용과 사망률이 높아졌다 (Hendren et al., 2021). 상대적인 사망률은 BMI가 증가할수록 고연령층에서 증가했고, 질병의 중증도와도 관계가 있었다 (Docherty et al., 2020).

 

그림 1. 바이러스 진입, 복제, 임상적 중증도를 바꾸는 요인들.

사스-코브-2의 세포 내 진입을 용이하게 하는 세포 표면 수용체와 보조인자들의 모식도와 콜레스테롤 대사의 중요성(위), 비만과 당뇨 환자들에게서의 더 심각한 코비드-19 결과를 미리 예측할 수 있는 세포, 면역, 병태생리적 이상들(아래).

ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; HMGB1, high-mobility group box 1 protein; NPR1, neurophilin 1; SR-B1, scavenger receptor class B type 1; TMPRSS2, transmembrane serine protease 2; TMEM41B, transmembrane protein 41B.

 

 

정리하면, 여러 연구 결과들이 제2형 당뇨나 비만 혹은 둘을 동시에 가진 경우에 코비드-19에서 더 나쁜 결과를 불러온다는 것을 보여준다. 이런 위험은 전부 다 그런 것은 아니지만, 제2형 당뇨가 있고, 적절한 헬스 케어를 받지 못하면서 사회 경제적으로 지원을 받지 못한 경우에 커진다 (Ken-Dror et al., 2020; Sosa-Rubi et al., 2021). 

 

제2형 당뇨가 사스-코브-2 발병을 증가시키는 것에 대한 작용 기전에 대해서는 아직 불확실하지만, 우한에서 코비드-19로 병이 악화되고 입원한 사람들을 보면 응고장애(Coagulopathy)로 인한 사망률이 증가하는 것과 연관이 있을 것으로 보고 있는 측면도 있다 (Chen et al., 2020a). 제2형 당뇨나 비만을 가진 사람들에게서 코비드-19이 감염되기 쉬운 원인은 기저 염증이 증가해 있고, 획득 면역 반응(Adaptive immune responses)에 결함이 있고, 내피세포 기능 이상, 응고 관련한 합병증이 발생할 확률이 높기 때문이다 (그림 1).

 

2.5. 당뇨와 비만 환자들에서의 감염 취약성

 

제2형 당뇨병과 비만은 여러 조직에 면역 세포들의 축적이 증가하는 것을 포함해서 면역 기능 부전이 특징적으로 나타나는 대사 질환으로, 사이토카인(cytokine)과 키모카인(chemokine) 생산이 증가되어, 기저 염증 반응이 증가된 상태로, 췌장의 베타세포 기능을 망가뜨려 인슐린 저항성을 악화시킨다 (Donath et al., 2019). 이런 면역 세포군은 대식세포(macrophages), 호중구(neutrophil), 호산구(eosinophil), T 세포(T cells), B 세포(B cells), 수지상세포(dendritic cells)를 포함하며, 인슐린 작용과 에너지 항상성의 조절이 망가지게 한다 (그림 1). 

 

그리고, 신체 전반의 염증 반응의 정도가 제2형 당뇨나 비만을 가진 일부 사람들에게서 비정상적인 수치로 인체를 돌아다니는 아디포카인(adipokines), 헤파토카인(hepatokines), 마이오카인(myokines), 리포카인(lipokines), 분지쇄아미노산(branched-chain amino acids, BCAAs), 미생물대사물(microbial metabolites)에 의해 변형될 수 있다. 정리해보면, 이런 문제들이 세포의 면역 기능을 손상시켜서 NLRP3 염증조절복합체의 활성화를 증가시키고, 취약한 사람들의 감염 위험성을 크게 증가시킨다 (Rodrigues et al., 2021).

 

코비드-19 팬데믹 이전에도 당뇨병은 다양한 감염병의 높은 위험성과 관련이 있었고, 감염 관련 사망률도 혈당 조절 정도와 비례했다 (Critchley et al., 2018). 영국에서도 6%의 감염 관련 입원과 12%의 감염 관련 사망이 당뇨병 진단과 연관이 있었다 (Carey et al., 2018). 제2형 당뇨가 있는 사람들에게서 폐결핵 감염 위험이 증가하는 것도 일부는 Th1과 Th17 세포가 증가하는 것, 조절 T 세포 수의 감소, 문제가 생긴 사이토카인 반응 등 결함이 생긴 T 세포 반응으로 설명할 수 있다 (Kumar et al., 2013).

 

비만 환자들이 사스-코브-2에 대한 면역 반응에 결함을 나타낼 가능성을 둘러싼 걱정은 일부분은 인플루엔자 바이러스의 경험에서부터 나왔다 (Ledford, 2020). 비만은 조금 더 심각한 병증이 일어나게 하는 위험 요소로 알려져 있고, 인플루엔자 바이러스 종류 중 가장 흔한 인플루엔자 A와 백신에 대한 체액성과 세포성 면역 반응이 차선으로 일어나는 것이 BMI가 큰 사람들에게서 관찰되었다 (Painter et al., 2015; Sheridan et al., 2012). 비만(당뇨병은 아닌)은 인플루엔자나 그로 인한 질병이 일어날 위험을 2배나 높였다. 백신 접종 후, 항체 형성에는 정상 체중과 비만 사이에 차이가 없었다 (Neidich et al., 2017).

 

당뇨나 비만이 있고, 인플루엔자 백신에 대한 면역 반응에 문제가 있는 사람들이 바이러스 감염율이 더 증가하는 것이 최근에 논의되었다 (Drucker, 2020). 비만 혹은 BMI 35 이상인 사람들에게 B형 간염 백신에 대한 문제가 생긴 면역 반응은 비알코올성 지방간 환자 68명에게 세 번의 백신 접종 후에 항체가(antibody titers)를 측정하여 연구 결과로 보고되었다 (Joshi et al., 2021). HBs-Ag로 자극되는 CD4+ T cells의 증식은 BMI가 35 이상인 사람들에게서 더 낮았다.