기술동향
제262회 ACS Fall 2021 참석 후기
- 등록일2021-09-17
- 조회수4461
- 분류기술동향
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자료발간일
2021-09-16
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출처
생물학연구정보센터(BRIC)
- 원문링크
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키워드
#신약개발#최신동향# ACS 학회#의약화학
- 첨부파일
pdf_0003876.pdf
제262회 ACS Fall 2021 참석 후기
◈목차
1. 프로그램
1.1. 8월 22일/ 의약화학 분야
(1) FDA-approved drugs 2010-2020: Analysis and implications for future drug discovery
(2) Discovery and development of a MKK-4 inhibitors to increase liver regeneration
(3) Macrocyclic FKBP51 ligands define a transient binding mode with enhanced selectivity
(4) Employing a carbonyl group to increase inhibitor potency for the L-type amino acid...
(5) PptT inhibitors of mycobacterium tuberculosis
1.2. 8월 23일/ 의약화학 분야
(1) Drug hunting at the intersection of chemical biology and medicinal chemistry
(2) Discovery of pyrrolopyrimidine inhibitors of the BCL6-SMRT corepressor interaction
1.3. 8월 23일/ 유기화학 분야
(1) Maxamycins: redesigned vancomycins for resistant bacteria
1.4. 8월 24일/ 의약화학 분야
(1) Discovery of inavolisib (GDC-0077): A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that...
(2) Discovery of a potent, selective, and orally bioavailable SOS1 inhibitor, RMC-0331,...
1.5. 8월 25일/ 의약화학 분야
(1) Discovery of the CCR6 antagonist PF-07054894 for the treatment of autoimmune...
1.6. 8월 26일/ 의약화학 분야
(1) Tumor activated prodrug of a TGFβR inhibitor
(2) Optimizing physicochemical properties of small molecules to enhance brain exposures...
(3) 2-Aminoisobutyric acid ethyl ester (AIBEE) phosphoramidate prodrugs deliver high...
2. 마무리/느낀점
◈요약문
총 30여 개의 여러 분야를 통해 다양한 연구 주제를 볼 수 있었던 제262회 ACS fall meet-ing은 지난 8월 22일부터 26일까지 총 5일간 진행되었다. COVID 상황에 맞춰 in-person (Atlanta, USA)과 온라인 두 가지를 합친 방식으로 진행되었고, 본 참가자는 온라인 미팅을 선택하여 학회에 참관하였다. 의약화학 분야를 주로 참석해서 들었으며 이 시간을 통해 현재 내가 하고 있는 연구와 앞으로의 방향성을 다시금 생각해 볼 수 있는 좋은 시간이 되었다.
키워드: ACS 학회, 신약개발, 의약화학, 최신동향
분야: Biochemistry, Chemical Biology
◈본문
1. 프로그램
1.1. 8월 22일/ 의약화학 분야
(1) 주제: FDA-approved drugs 2010-2020: Analysis and implications for future drug discovery
발표자: Dean G Brown (Jnana Therapeutics)
내용: 2010년부터 2020년까지 FDA 승인을 받은 약물의 분석을 통해 앞으로의 신약개발이 나아갈 방향성에 대해 생각해 볼 수 있는 내용이었다. 약물을 개발하는데 평균적으로 걸리는 시간은 6.9년이며, 아직까지도 항암분야가 차지하는 비중이 가장 큰 질병영역 이라고 분석하였다. 소분자 화합물 개발의 기본이었던 rule of 5는 최근까지 개발된 약물들에서도 보통 지켜지고 있다고 하였고, 항암 분야 이외에도 antisense oligonucleotides (ASO), small-interfering RNA (siRNAs), 그리고 antibody-directed conjugates (ADCs) 관련 약물들의 개발도 꾸준히 지속되고 있다고 하였다. J. Med. Chem. 2021, 64, 5, 2312–2338 내용을 기반한 발표였기 때문에 더 자세한 내용은 출판 논문을 참조하면 될 것 같다.
(2) 주제: Discovery and development of a MKK-4 inhibitors to increase liver regeneration
발표자: Stefan Laufer
내용: 간 재생에 관련된 MKK4 표적 단백질의 억제제 개발 내용이다. 메커니즘적으로 살펴보면 스트레스 상태에서 MKK4의 발현이 증가되고 이로 인해 세포복제가 느려지며, 세포자멸이 발생해 그 결과 간부전, 간섬유화 그리고 간경화가 발생한다. 반면, MKK4가 저활성화 상태가 되면 빠른 복제와 세포자멸이 안되는 상태가 되어 간 재생이 이루어지고 정상적인 간기능을 가능케 한다고 한다. 연구진은 ~10,000 이상의 화합물을 스크리닝하여 hit 물질을 건지고 그 뒤 MD 시뮬레이션을 통해 발굴된 화합물의 유연도를 계산해 다시 최종 물질들로 추리는 과정을 거쳤다. 결과적으로는 물질의 용해도 및 좀 더 나은 물리화학적 성질을 높이는 작업을 통해 최적화 된 물질을 얻을 수 있었다.
(3) 주제: Macrocyclic FKBP51 ligands define a transient binding mode with enhanced selectivity
발표자: Felix Hausch
내용: FK560은 immunophilin의 일종으로 rapamycin 계열의 물질로 알려져 있다. FK506이 binding 한다고 알려진 단백질은 총 17개의 isoform이며 이중 FKBP12, FKBP13, FKBP26, FKBP51 그리고 FKBP52는 매우 유사한 binding site를 가진다. 메커니즘적으로 살펴보면 FKB12와 calcineurin이 붙으면서 시그널이 활성화 되는 시스템인데 또한 이는 스트레스와 관련된 여러 질병과 연관이 된다고 한다. 초기 연구로 연구진들은 initial hit을 얻기 위해 화합물 스크리닝을 진행하여 FKBP51 저해제를 얻으려 하였지만 표적 단백질이 druggable한 타깃이 아니라서 이러한 접근방식에는 상당한 어려움을 겪었다고 한다. 그래서 방향을 바꿔 structure-based drug design을 통해 물질을 얻는 방식으로 전략을 세워 initial 물질을 얻을 수 있었다고 한다. 더불어 발굴한 물질을 좀 더 발전시키기 위한 추가적인 연구를 거쳐 선택성을 높이고 좋은 활성을 갖는 물질로 만들 수 있었다. 더불어 ADME와 PK 문제 해결을 위한 macrocyclization 전략을 취해 최종 물질을 얻을 수 있었다.
(4) 주제: Employing a carbonyl group to increase inhibitor potency for the L-type amino acid transporter 1
발표자: Allen Thomas
내용: LAT1은 뇌와 다양한 암종에 선택적인 전달 물질로 알려져 있다. 뿐만 아니라 LAT1 저해제는 암대사와 관련된 시그널을 막는 역할을 한다고 알려져 있는데 최근 J-Pharma라는 일본 회사에서 개발한 물질인 JPH-203이 임상시험에 들어가며 관련연구가 주목을 받고 있다(Cancer Sci., 2010, 101, 173-179/ J. Pharmacol. Sci., 2017, 133, 96-102). 더불어 L-DOPA(파킨슨 병 치료제)와 melphalan(항암제)이 LAT1 prodrugs로 승인을 받았으며 그 외에도 다양한 LAT1 prodrug들이 전임상 단계에 들어가 있다고 한다. 연구진들은 아미노산 구조를 기반한 물질들을 aromatic position의 meta 위치에 도입하여(아래 그림 참조) 다양한 유도체를 확보한 뒤 구조-활성 상관관계 분석을 진행하였다. 더불어 molecular docking 연구를 통해 IC50 = 0.3 µM의 활성을 보이는 최적화된 물질을 얻을 수 있었으며 추가적 연구도 지속하고 있다.
...................(계속)
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