바이오인

1. 서론

 1.2 뇌 피지옴의 개요

 

2. in silico 예측 모델을 위한 뇌 피지옴

 2.1 뇌 피지옴을 이용한 약물 부작용 예측 in silico 모델링

 2.2 뇌 조직 단위

  2.2.1 신경망 (Neural Network)

  2.2.2 혈액-뇌 장벽 (Blood-Brain Barrier; BBB)

  2.2.3 수초화 (Myelination)

 2.3 세포 단위

  2.3.1 세포외 영역

  2.3.2 세포막

  2.3.3. 세포내 영역

 2.4 in vitro 등 전임상 적용

 

3. 맺음말

 

4. 참고문헌

1. 서론

 

 1.1 배경

 

의약품 개발 단계에서 약물의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 방법으로 지난 수십 년 동안 2차원 기반의 체외 플랫폼(2D in vitro platform)과 동물 모델이 사용되어왔다. 기존의 평가 플랫폼들과 달리 최근에 in silico 예측 모델이 새로 등장했는데 이는 세포의 구체적인 생리작용들이 전체적으로 밝혀지고, 이와 함께 대량의 자료에 대한 컴퓨터의 전산처리 기술이 비약적으로 발전하면서 나타난 새로운 방법이다. 의약품 개발 단계에서 in silico 모델은 시간과 비용 등 경제적 측면에서 장점이 있지만, 아직 특성을 알지 못하는 약물의 효능과 독성을 정확하게 예측하기 위해서는 많은 양의 데이터베이스가 필요하다는 한계가 있다. 따라서, 실험 플랫폼에서 획득할 수 있는 데이터베이스와 in silico 모델을 연결하기 위하여 '피지옴(physiome)'이라는 생리학적 개념이 도입되게 되었다.

 

뇌 피지옴은 뇌를 구성하는 여러 요소들 사이의 체계적인 상호작용을 다루며, 이러한 구성 요소들은 계층적인 입체 구조로 이루어져 있다. 2차원 기반 체외 플랫폼과 동물 모델에서 사람 뇌의 각 구성 요소에 해당하는 실험 데이터베이스를 얻는 데는 한계가 있기 때문에, 뇌 피지옴을 마련하기 위한 새로운 실험 플랫폼으로써 뇌 오가노이드(brain organoid)와 뇌-온-칩(brain-on-a-chip)을 포함하는 [3차원 체외 뇌 모델 (3D in vitro brain model)] 플랫폼들이 대두되고 있다.

 

이 정보자료집에서는 뇌 피지옴의 개념을 설명하고, 이에 대한 계층적 구조를 세포 및 조직 단위에서 소개한다. 또한, 뇌 오가노이드 및 뇌-온-칩과 같은 3차원 체외 뇌 모델 플랫폼에 대해 정리하여 소개한다. 3차원 체외 뇌 모델 플래솦ㅁ에서 얻은 데이터베이스가 뇌 피지옴의 요소들과 결부되어 in silico 모델 개발을 위한 가이드 역할을 할 수 있을 것으로 기대한다. 궁극적으로, 3차원 체외 뇌 모델 플랫폼과 in silico 모델 간의 연결을 토해 새로 개발되는 바이오의약품 등 다양한 약물들의 안전성ㅇ르 시간과 비용 관점에서 효율적으로 평가하기 위해 적합한 대체시험법을 제안하 수 있을 것으로 전망한다.

 

1.2 뇌 피지옴의 개요

 

질병치료를 위한 다양하고 새로운 의약품들이 계속해서 개발되고 있다. 그러나 의약품 개발 과정에서 상당한 비용과 오랜 시간이 소요되는 임상시험을 수행되기 전에는 새로운 의약품이 인체에 미치는 생물학적 안전성을 정확하게 평가하기 어렵다. 신약 개발 과정의 천문학적인 비용과 오랜 개발 기간을 줄이면서 동시에 개발 효율을 높이기 위한 방법으로 최근 컴퓨터 모델링을 사용하여 약물 반응을 추정하기 위한 in silico 예측 모델이 새롭게 등장하였다. in silico 모델은 시간과 비용 측면에서 효율적인 방식으로 수많은 약물 후보를 선별할 수 있는 강력한 도구이다. 안전성 평가를 위한 in silico 모델의 개발을 위해서는 약물 처치에 대한 세포 및 세포 환경 변화와 같은 방대한 양의 실험 결과가 요구된다. 그러나 개별 연구에서 얻은 데이터들은 다양한 범위에서 조건에 따라 제각각 도출된 결과로 정돈되지 않은 상태이기 때문에, 이를 in silico 모델링에 직접 사용하기는 어렵다.

 

이를 해결하기 위하여, 다양한 범위에 걸쳐 분산된 데이터를 정리할 수 있는 생리학적 개념이 등장했다. 피지옴(physiome)은 생물학적 시스템의 기능적 활동을 설명하고자 탄생한 용어이다. 피지옴은 세포, 조직 및 기관의 생화학적, 생물물리적 및 해부학적 관점들을 포함하며, 이와 관련하여 뇌 피지옴은 정상 또는 비정상 상태에서 뇌 구성 요소의 다양한 생리적 반응을 다룬다(그림1). 이러한 뇌 피지옴에 대한 고려는 뇌 조직에 적용 되는 약물 반응을 파악하는데 대단히 중요하다. 일반적인 의약품의 굥우, 약물을 경구 또는 주사로 투여하면 뇌 조직으로 운반된 약물이나 대사물이 세포 및 세포 주위 미세환경을 변화시킬 수 있으며, 경우에 따라 확인되지 않은 안전성 문제로 정신 또는 행동장애를 유발할 수 있다. 뇌 피지옴에 대한 이해는 뇌 생리의 하위 계층 정보를 분류하여 이들을 수학적 모델의 변수로써 사용 가능하게 하여 대규모 실험 결과 데이터베이스 분석에 도움이 될 수 있다.

 

오랜 기간 연구자들은 임상시험 이전 단계에서 2차원 기반 체외(in vitro) 플랫폼과 동물(in vivo) 모델을 사용하여 약물의 안전성과 유효성을 평가해 왔다. 이 방법들은 지금까지도 허가·심사 업무를 수행하는 규제 기관에서 필수적인 시험법으로 정의되어 여전히 가장 널리 쓰이고 있다. 2차원 기반 체외 플랫폼은 다양한 의약품에 대한 고속다중 스크리닝 (high-throughput screening; HTS) 평가 방법으로 많이 사용되며, 동물 모델은 흡수, 분포, 대사, 배설(absorption, distribution, metabolism, and excretion; ADME)을 분석하는데 보다 유용한 장점을 가지고 있다. 그러나 2차원 기반 체외 플랫폼은 복잡한 뇌 조직의 생리적 미세환경을 반영 할 수 없으며, 동물모델의 경우 사람과의 유전적 이질성 때문에 사람에서만 나타날 수 있는 부작용을 추정 하는데 한계가 있다는 중대한 단점을 가지고 있다.

 

뇌 조직에서 약물 반응의 평가는 다른 기관보다 훨씬 더 복잡하다. 뇌 조직의 세포의 수와 유형은 다른 장기나 조직보다 많고 구조 또한 다른 기관보다 정교하고 복잡하다. 더욱이 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier; BBB)의 존재는 뇌 조직에 대한 저분자 의약품과 바이오의약품의 전달을 제한하기 때문에, 뇌 조직 내에서 의약품과 관련된 부작용을 분석하기 어렵다. 특히, 아직 임상시험을 실시하지 않은 새로운 바이오의약품의 경우 뇌에서의 약물 반응을 예측하는데 큰 어려움이 있다.

 

이와 관련하여, 사람 세포를 사용하는 새로운 3차원 체외 뇌 모델 플랫폼의 등장은 2차원 기반 체외 플랫폼 및 동물모델에 비해 사람 뇌와 높은 유사성을 보이는 약물 반응을 분석하고 예측할 수 있다는 점에서 많은 관심을 받고 있다. 3차원 체외 뇌 모델 플랫폼은 스캐폴드(scaffold; 세포 배양 지지체)의 유무에 따라 뇌 오가노이드(brain organoid)와 뇌-온-칩(brain-on-a-chip)으로 분류할 수 있다. 뇌 오가노이드는 세포-세포 사이의 미세한 상호 작용과 뇌 안의 작은 영역에서의 생리를 모사할 수 있다는 장점이 있으며, 뇌-온-칩은 3차원 환경에서 다양한 종류의 세포를 정교하게 배열하고 미세한 세포 환경을 제어할 수 있다는 장점이 있다.

이러한 뇌 오가노이드와 뇌-온-칩으로 대표되는 새로운 3차원 체외 뇌 모델 플랫폼은 유전자, 세포, 조직/장기 단위까지 다양한 규모에 걸친 연구 수행에 활용할 수 있다. 이상에서 3차원 체외 뇌 모델 플랫폼은, 조직/장기 단위의 연구가 어려웠던 기존의 2차원 기반 체외 플랫폼 실험의 단점과, 세포 단위의 연구가 어려웠던 동물모델 이용 실험의 단점들을 보완할 수 있을 것으로 기대된다.