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Keystone Symposia: Adipose Tissue and Metabolic Health

◈ 목차

1. Day 1

 1.1. Keynote Session: Dissecting Lipid Droplets: From Mechanisms to New Therapies

 1.2. Adipose Tissue Crosstalk in Metabolic Diseases

 1.3. Factors that Improve Fat Function, but not Mass

2. Day 2

 2.1. Nuts and Bolts of Adipocyte Biology

 2.2. Influences of Adipose Tissue Immune Cells

3. Day 3

 3.1. Alternate Models of Disease and Metabolism

 3.1. Adipose Tissue Microenvironment: Fibrosis/Extracellular Matrix Remodeling

4. 총평

5. 참고문헌

◈본문

요약문

1. Day 1

1.1. Keynote Session: Dissecting Lipid Droplets: From Mechanisms to New Therapies

본 기조강연의 두 발표자인 Robert V. Farese Jr.와 Tobias Walther (Harvard School of Public Health) 오랫동안 지질소체(lipid droplet)의 형성과 기능에 대해 연구해왔으며, 본 강연에서 그동안의 연구결과를 집대성하여 발표하였다. 중성지방의 최종 산물을 생성하는 DGAT1과 DGAT2는 세포 내 위치와 그 기능이 다르며, 최근 각각 Cryo-EM과 AlphaFold를 통해 구조가 밝혀지고 있다. 이를 바탕으로 DGAT1을 표적으로 한 약물을 개발하고 임상실험을 수행했으나 안타깝게도 실패하였고,

DGAT2 저해제는 임상 2/3상을 진행하고 있다. 지질소체의 형성에는 ER 단백질인 Seipin이 중요하며, 구조 연구를 통해 그 역할이 밝혀지고 있다. 지질소체단백질은 매우 다양하며, 그 예로서 지질과 인지질 합성, lipolysis, TF (e.g. ChREBP), dolichol 합성, N-glycan 합성에 중요한 단백질들이 있다 [1]. LD 단백질은 Class I (ER to LD, hydrophobic hairpin), Class II (Cy to LD, amphipathic helix)로 나뉜다. ER 단백질인 GPAT4의 짧은 형태단백질 또는 full-length 단백질을 활용하여 지질소체단백질이 어떻게 지질소체에 모집되며, 지질소체가 형성되는 데 어떠한 역할을 하는지 밝혀내고 있다. 지질소체에 존재하는 지질대사물질은 크게 lipolysis과 lipophagy 방법에 의해 분해된다. Spartin 단백질은 LD와 endosome에 존재하며, lipophagy 조절에 중요한 단백질 후보 중 하나이다. Spartin은 뇌, 특히 neuron에 많이 발현하며, 운동신경 내 지질소체 축적에 중요한 역할을 수행한다. 이는 신경질환과 관련된 질환의 잠재적 치료제로서 Spartin이 기능할 가능성을 제안한다. 이러한 연구결과를 포함하여 지질소체 단백질에 관한 다양한 데이터를 The Lipid Droplet Knowledge Portal에 공개하였다 [2].

1.2. Adipose Tissue Crosstalk in Metabolic Diseases

본 세션에서는 지방조직이 다른 대사 조직에 미치는 영향과 이를 통해 대사질환을 개선할 수 있다는 주제의 연구내용이 발표되었다.

Camilla Charlotte Schéele (University of Copenhagen)는 사람 갈색지방세포의 전사적 특성을 이해하기 위해 여러 갈색지방조직에서 추출한 전구세포를 분화시켜가며 single cell RNA-seq을 수행하였다. 갈색지방전구세포는 두 가지의 운명, metabolic cells (ADIPOQ+, PPARG+)과 structural cells (DCN+, PRRX1+)의 운명으로 갈라지는 것으로 보인다. 또한 사람 갈색지방세포는 FSTL3을 분비하며, FSTL3의 미토콘드리아의 기능에 중요한 역할을 수행하는 것으로 보인다.

Yu-Hua Tseng (Harvard Medical School)은 갈색지방조직에서 유래하는 지질 물질인 lipokine의 기능에 대해 발표하였다 [3]. 12,13-diHOME은 갈색지방조직에서 추위나 운동에 의해 증가하는 BATokine으로 갈색지방으로의 지질이동과 근육에서의 지방산 흡수를 증가시킨다. 또한 갈색지방조직은 12-HEPE, 14-HDHA, 12-HETE와 같은 lipokine을 생성함으로써 추위 적응 및 당대사를 조절한다. 최근 연구는 갈색지방조직이 당대사뿐 아니라 염증 해소에 중요한 specialized pro-resolvin mediators (SPMs)에 속하는 maresin을 분비하여 전신적 염증 조절에 중요함을 제안하였다. Maresin 2의 표적은 대식세포로 보이며, 특히 Trem2+ 지질연관대식세포(LAM) 일 가능성이 있다. Greg Steinberg (McMaster University)는 Dissecting the interconnections between BAT and NAFLD in Mice and Humans라는 제목의 강연에서 갈색지방조직이 활성화되면 간의 지방축적이 억제 될 수 있다는 내용의 사람 데이터를 발표하였다. 사람 갈색지방조직의 활성을 측정하는 방법으로 조

직 내 지질의 양을 측정하는 MRI 지표인 proton density fat fraction (PDFF)를 활용하였다. 8-10살 소년들을 대상으로 PDFF를 통해 BAT 활성을 측정하였으며, 갈색지방조직 활성은 체지방률, 복부비만율 및 지방간과 음의 상관관계를 보였다.

1.3. Factors that Improve Fat Function, but not Mass

본 세션에서는 지방세포의 기능 저하가 대사질환 발병에 핵심이며, 지방세포의 기능을 향상함으로써 대사질환을 개선할 수 있다는 내용이 발표되었다.

Jacqueline M. Stephens (Louisiana State University)는 지방세포의 구조와 기능에 중요한 여러 신호전달 경로에 대해 논하였다. 성장호르몬(GH)은 JAK-STAT 신호전달 경로를 활성화하며, 특히 지방세포에서는 STAT5 가 중요하다. 성장호르몬 투여는 지방조직의 무게를 줄이며 인슐린 저항성을 유발하는 데, 이는 GH-STAT5 가 주로 lipolysis 촉진하여 지질 독성을 유발하여 일어난다. 또한 STAT5B 는 KAT8 유전자의 발현을 조절함으로써 지방조직의 크기와 기능을 조절한다. 말라리아 치료제에 사용되는 Artemisinin scopenia (쑥의 일종)의 추출물(SCO) 처리하면 대사표현형이 개선되며, 이는 주로 지방분해를 억제하고 지방세포분화를 촉진함으로써 매개되는 것으로 보인다. 흥미롭게도는 SCO 는 C.elegans 의 수명을 증가시켰다 (“뚱뚱하게 오래 산다”) [4].

Antonio J. Vidal-Puig (University of Cambridge)는 대사 자극에 따라 탄수화물 또는 지질사용의 선호도를 유연하게 변화시키는 ‘대사유연성(metabolic flexibility)’이 지방조직 기능이상과 대사질환의 중요한 연결고리라는 내용을 발표하였다. 대사유연성은 RER 의 변화량(dRER)으로 정의되며, 탄수화물과 지질을 얼마나 유연하게 사용할 수 있는지를 대변할 수 있다. 비만인 사람은 대사유연성이 감소한다. 대사유연성은 지질의 이동속도에 좌우될 수 있다. 지질의 생성과 저장, 분해와 이동이 대사유연성에 영향을 주는 요인이다. 대사유연성을 결정하는 유전자는 무엇인가? 국제마우스표현형컨소시엄(IMPC)에 있는 데이터를 활용하여 유전자 스크리닝을 수행하였고, 후속연구를 진행중이다.

...................(계속)

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