기술동향
척수근위축증(Spinal Muscular Atrophy) 유전자로부터의 메시지
- 등록일2022-09-22
- 조회수3152
- 분류기술동향 > 생명 > 생물공학
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자료발간일
2022-09-16
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출처
BRIC
- 원문링크
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키워드
#척수근위축증
- 첨부파일
pdf_0004296.pdf
척수근위축증(Spinal Muscular Atrophy) 유전자로부터의 메시지
◈ 목차
1. Pre-mRNA 스플라이싱(splicing)
2. SMN 유전자와 척수근위축증
3. SMN 유전자의 구조
4. SMN 유전자 엑손 7 스플라이싱 조절
4.1. 엑손 7 의 in vivo 선택
4.2. Terminal Stem Loop 2 과 인트로닉 스플라이싱 사이런서(Intronic Splicing Silencer) N1 의 영향
4.3 인트론 7 내의 U-rich clusters 의 영향과 장거리 상호작용(long-distance interactions)의 영향
4.4. Cryptic 5’ 스플라이스 사이트(splice site)의 활성화에 의한 엑손 7 의 확장
5. 인트로닉 Alu 요소의 엑손화와 원형 RNA (circular RNAs)
6. SMN 유전자 엑손의 스플라이싱에 대한 전사(transcription) 효과
7. 결론
8. 참고문헌
◈본문
요약문
척수근위축증을 일으키는 Survival of Motor Neuron 2 (SMN2) 유전자로부터 SMN 단백질 생산을 증가시키기 위한 여러 가지 방법이 연구됐다. 예를 들어, 전사(transcription) 증가, SMN2 유전자 엑손(exon) 7 스플라이싱(splicing) 조절, SMNΔ7 전사의 번역 판독 유도(translational read through), 그리고 SMN 단백질 안정성 증가 등이 있다. 현재까지 알려진 가장 효과적인 방법은 안티센스 올리고뉴클레오타이드(Antisense Oligonucleotides, ASO)를 통한 SMN2 유전자 엑손 7 스플라이싱 조절이다. ASO는 여러 방법을 통해 SMN2 유전자 엑손 7 스플라이싱에 영향을 미칠 수 있다. 입체 장애에 의한 트랜스액팅(transacting) 단백질 인자의 결합을 차단하고, RNA 분자 내에서 구조적 재배열을 일으킨다. ISS-N1 (intronic splicing silencer N1)을 표적으로 하는 ASO는 임상 전 연구에서 척수근위축증 치료에서 가장 좋은 효과를 나타냈다. ISS-N1을 타깃으로 해서 SMN2 유전자 엑손 7 포함을 촉진하는 ASO, SPINRAZA가 척수근위축증에 대한 약으로 미국 식약청(FDA)에서 최초로 승인되었다. 불치병으로 여겨졌던 척수근위축증이 SMN 유전자 스플라이싱에 대한 이해를 바탕으로 치료할 수 있었다. 이번 글에서는 SPINRAZA의 타깃인 ISS-N1의 발견이 이루어지는 과정과 그 후속 연구를 통해 ISS-N1과 관련된 메커니즘이 여러 다른 규제 요소에 의해서 복잡하게 영향을 받고 있음을 소개한다. 또한, 척수근위축증의 임상적 다양함으로 인해 SPINRAZA으로 고칠 수 없고, 그 효과가 미미한 환자들에 대한 대체 치료 가능성에 대해서도 언급한다. SMN 유전자에서 배운 교훈은 비정상적인 스플라이싱과 관련된 점점 더 많은 인간 질병에 대한 우리의 이해에 대한 독특한 통찰력을 제공할 것이다. |
1. Pre-mRNA 스플라이싱(splicing)
DNA가 RNA로 전사(transcription)가 되면, RNA transcript는 단백질로 번역(translation) 되기 전에 가공 과정(RNA processing)을 거친다. 이 가공 과정의 중요한 요소 중의 하나가 스플라이싱(splicing)이다. Pre-mRNA 스플라이싱(splicing)은 진핵세포에서 넌코딩(intronic) 서열을 제거하고 코딩(exonic) 서열을 결합하여 mRNA를 생성하는 필수적인 과정이다. 스플라이싱에서 가장 중요한 것은 인트론(intron)의 시작과 끝을 표시하는 5’과 3’ 스플라이스 사이트(splice site)를 정확하게 결정하는 것이다 [1]. 인간 유전자는 하나의 유전자에서 선택적 스플라이싱(alternative splicing)을 통해 여러 개의 mRNA 아이소폼(isoform)을 생성할 수 있다 [2]. Pre-mRNA 스플라이싱 동안 엑손(exon)을 포함하거나 제외하는 결정은 시스 요소들(cis-elements)과 트랜스액팅 인자들(transacting factors)의 조합에 의해 결정된다. 같은 시스 요소라고 할지라도 주위 시퀀스(sequence)가 다른 경우에는 스플라이싱에 다르게 영향을 미칠 수 있다 [3, 4]. 그리고, 스플라이싱은 스플라이싱 인자들(splicing factors)의 상대적인 양에 의해서도 영향을 받는다 [5]. 또한, 스플라이싱은 전사, 5’ 캡핑(capping) 및 3’polyadenylation를 포함한 다른 이벤트와도 결합한다 [6, 7]. 따라서 주어진 엑손이 선택적 스플라이싱 되는 메커니즘을 밝히기는 쉽지 않다.
...................(계속)
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