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[주제목] 척수근위축증 유전자로부터의 메세지

◈ 목차

1. Pre-mRNA 스플라이싱(splicing)

2. SMN 유전자와 척수근위축증

3. SMN 유전자의 구조

4. SMN 유전자 엑손 7 스플라이싱 조절

4.1. 엑손 7의 in vivo 선택

4.2. Terminal Stem Loop 2과 인트로닉 스플라이싱 사이런서(Intronic Splicing Silencer) N1의 영향

4.3 인트론 7 내의 U-rich clusters의 영향과 장거리 상호작용(long-distance interactions)의 영향

4.4. Cryptic 5’ 스플라이스 사이트(splice site)의 활성화에 의한 엑손 7의 확장

5. 인트로닉 Alu 요소의 엑손화와 원형 RNA (circular RNAs)

6. SMN 유전자 엑손의 스플라이싱에 대한 전사(transcription) 효과

7. 결론

8. 참고문헌

◈본문

1. Pre-mRNA 스플라이싱(splicing)

DNA가 RNA로 전사(transcription)가 되면, RNA transcript는 단백질로 번역(translation) 되기 전에 가공 과정(RNA processing)을 거친다. 이 가공 과정의 중요한 요소 중의 하나가 스플라이싱(splicing)이다. Pre-mRNA 스플라이싱(splicing)은 진핵세포에서 넌코딩(intronic) 서열을 제거하고 코딩(exonic) 서열을 결합하여 mRNA를 생성하는 필수적인 과정이다. 스플라이싱에서 가장 중요한 것은 인트론(intron)의 시작과 끝을 표시하는 5’과 3’ 스플라이스 사이트(splice site)를 정확하게 결정하는 것이다 [1]. 인간 유전자는 하나의 유전자에서 선택적 스플라이싱(alternative splicing)을 통해 여러 개의 mRNA 아이소폼(isoform)을 생성할 수 있다 [2]. Pre-mRNA 스플라이싱 동안 엑손(exon)을 포함하거나 제외하는 결정은 시스 요소들(cis-elements)과 트랜스액팅 인자들(transacting factors)의 조합에 의해 결정된다. 같은 시스 요소라고 할지라도 주위 시퀀스(sequence)가 다른 경우에는 스플라이싱에 다르게 영향을 미칠 수 있다 [3, 4]. 그리고, 스플라이싱은 스플라이싱 인자들(splicing factors)의 상대적인 양에 의해서도 영향을 받는다 [5]. 또한, 스플라이싱은 전사, 5’ 캡핑(capping) 및 3’ polyadenylation를 포함한 다른 이벤트와도 결합한다 [6, 7]. 따라서 주어진 엑손이 선택적 스플라이싱 되는 메커니즘을 밝히기는 쉽지 않다.

2. SMN 유전자와 척수근위축증

다른 동물과는 달리 인간은 Survival of Motor Neuron 1 (SMN1) 유전자와 거의 같은 SMN2 유전자를 가지고 있다 [8]. 두 개의 SMN 유전자는 SMN 단백질을 암호화하는데, SMN 단백질은 모든 동물 세포의 생존에 필수적인 단백질이다. SMN 단백질은 전사, 스플라이싱, 번역, 고분자 수송(macromolecular trafficking) 및 신호 전달(signal transduction)에 관여한다 (그림 1A) [9]. SMN1과 SMN2 유전자의 중요한 차이점은 엑손 7의 스플라이싱이다. SMN1 유전자 엑손 7과 달리, SMN2 유전자 엑손 7은 고환을 제외한 모든 대부분 조직에서 엑손 7이 스킵핑(skipping) 된다 [10]. SMN2 유전자의 엑손 7의 6번째 위치의 C-to-T 돌연변이 (RNA에서는 C6U)로 인해, 엑손 7이 스킵핑이 된 SMNΔ7 단백질을 생성하는데, SMNΔ7 단백질은 불안정하고 급속히 분해된다 (그림 1B, 1C) [11-15].

SMN 유전자는 척수성근위축증(Spinal Muscular Atrophy)의 발병과 증상 정도와 관련 있다. 척수근위축증은 척수 운동 신경세포의 퇴화, 근육 약화, 그리고 그에 따른 호흡 부전으로 이어지는 것이 특징이다 [16, 17]. SMN 단백질을 암호화하는 SMN1 유전자의 손실(homozygous deletion) 혹은 돌연변이 때문인 SMN 단백질의 결핍, 그리고 SMN2 유전자의 낮은 SMN 단백질 발현과 엑손 7 스킵핑에 의한 SMNΔ7 단백질 발현 때문에 아동과 유아의 주요 유전 질환인 척수근위축증을 유발한다 [8, 16-19]. 척수근위축증은 SMN 유전자의 두 번째 복사본인 SMN2 유전자를 가지고 있다는 점에서 독특한 유전 질환인데 [8, 11], 환자들은 적어도 2개 이상의 SMN2 유전자를 가지고 있으며, SMN2 유전자의 수는 척수근위축증 발병 나이와 병의 심각성과 반비례한다 (그림 1D).

...................(계속)

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