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표적 단백질 분해 기술(TPD, Targeted protein degradation) 및 그 파생기술 연구 동향

◈ 목차

1. 서문
2. 본문
2.1. 표적 단백질 분해(targeted protein degradation)
2.2. 단백질 분해 경로(protein degradation pathway)
2.2.1. 유비퀴틴-단백질분해체 시스템(ubiquitin-proteasome system, UPS)
2.2.2. 리소좀 단백질 분해 경로(lysosome protein degradation pathway)
2.2.3. 단백 분해 경로의 표적화(protein degradation pathway as a target)
2.3. TPD 관련 기술
2.3.1. 표적단백 분해 키메라(proteolysis-targeting chimeras, PROTAC)
2.3.2. AUTAC (autophage-targeting chimeras) 및 ATTEC (autophagosome-tethering compound)
2.3.3. 표적 리소좀 키메라(lysosome-targeting chimeras, LYTAC)
2.3.4. 항체 기반 PROTAC (antibody-based PROTAC, abTAC)
3. 맺는말
4. 참고문헌

◈본문

■ 서문

세포 내 단백질의 엄격한 조절은 정상적인 세포 기능, 생존 및 증식에 필요한 다른 단백질의 완벽한 상호 작용을 위해 중요하다. 이 조절 네트워크의 가장 중요한 부분 중 하나는 단백질 합성과 분해의 제어이다. 유비퀴틴-프로테아솜 시스템(ubiquitin-proteasome system, UPS)은 진핵 생물(eukaryotic organism)에서 단백질 분해 시스템의 주 성분인 프로테아좀(proteasomes)과 함께 단백질 항상성(protein homeostasis)의 중심 역할을 한다. 분해 대상으로 인식된 단백질은 표면에 위치한 리신(lysine)에 유비퀴틴이 공유 결합하면서 “태깅(tagging)”이 이루어진다. 유전 질환과 후천적 질병 모두 단백 기능 이상에서 비롯되는 경우가 많은데, 지금까지의 대부분의 약물 치료 전략은 단백질 억제제(protein inhibitors)에 기초한 것이었다. 단백질 억제제는 질병을 일으키는 핵심 기전에 관계된 단백질에 결합하게 되는데, 억제제에 의해 단백질 기능이 차단되는 시간이 길어질수록 임상적인 효과는 더 커지게 된다. 따라서 단백질 억제제로 치료 효과를 보장받기 위해서는 항상 일정 수준 이상의 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration)를 유지해야 한다. 이렇게 되면 표적 단백질이 아닌 다른 분자에 결합하여 원치 않는 부작용을 가져오는 것이 빈번하게 일어난다 여기에 대한 대안 중 하나는 약물 결합을 통해 질병을 야기하는 핵심 단백질의 세포 내 농도를 감소시키는 프로세스를 유도하는 것이다. 예로는 CRISPR-Cas9와 siRNA 같은 핵산 기반 전략을 생각해 볼 수 있지만 이들 또한 낮은 생체 내 안정성과 생체 가용성(bio-availability)이라는 치명적인 단점을 지니고 있다. 그러나 최근에는 다양한 흥미로운 표적 단백질의 분해를 선택적으로 유도하기 위해 작은 분자가 사용되고 있다. 통칭 TPD (targeted protein degradation, 표적 단백 분해)으로 불리는 이 기술은 매우 유망한 약물 발견을 위한 새로운 수단을 제공하며, 기존의 약물 발견에 의해 제기된 경계를 넘어 도달할 수 있다. 본 동향리포트에서는 표적 단백질의 소분자 유도 단백질 분해의 최근 발전을 요약하고 해당 분야의 새로운 기술에 대한 전망을 제공한다.

...................(계속)

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