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PROTAC, 표적 단백질 분해(TPD) 및 그 파생기술

◈ 목차

1. 서론

2. 본론

2.1. PROTAC 의 역사

2.2. PROTAC 연구 동향

2.3. PROTAC 의 임상 적용 상황

2.4. PROTAC 초기 개발 시의 고려사항

2.5. Molecular glue

2.6. PROTAC 으로부터 확장된 단백질 분해 기술 및 새롭게 적용 가능한 파생기술

2.6.1. Non-UPS 단백질 분해 기술

2.6.2. DUBTAC 의 개발

2.6.3. Ubiquitin-like proteins (UBLs)의 활용

3. 결론

4. 참고문헌

◈본문

  Small molecule inhibitors는 지난 수십 년 동안 암을 치료하는데 많은 성공을 거두었다. 특히 이들은 높은 세포 투과능을 가지고 있어서 세포 내 단백질을 표적으로 삼을 수 있다. 하지만 이들 small molecule inhibitors도 만능이 아니기 때문에 몇 가지 중대한 문제점이 있다. 첫 번째로, 이러한 inhibitors는 타깃 단백질의 활성 부위에 결합함으로써 타깃 단백질의 기능을 억제한다. Transcription factors, non-enzymatic proteins, scaffolding proteins 등의 상당수 단백질들은 활성 부위가 부족하거나 inhibition 하기에 적합하지 않은 활성 부위를 가진다. 이러한 이유로 이들 단백질들은 “undruggable” 타깃이라고 불린다 [1]. 두 번째로, 효율적인 치료를 하기 위하여 굉장히 많은 양의 투여가 필요하다. 그리고 이는 당연히 off-target 효과를 유발할 수 있다 [2]. 세 번째로, inhibitors의 지속적인 노출은 타깃 단백질의 mutation을 유발하여 결국 약물 저항성이 생기게 된다 [3]. 또한, 하나의 타깃 단백질을 억제하면 다른 경로의 활성화가 일어날 수도 있다 [4, 5]. 이러한 한계점들은 small molecule inhibitors의 개발과 효능을 저해한다.

  2000년대에 들어서 이러한 small molecule inhibitor의 한계를 극복할 수 있도록 단백질을 직접 분해하는 기술이 개발되었는데, 그것이 바로 proteolysis targeting chimera (PROTAC)이다. PROTAC은 ubiquitination 과정, 그중에서도 특히 단백질 분해에 관여하는 ubiquitination을 이용한다.

  그에 따라 세포에서 원치 않거나 유해한 단백질을 타깃으로 하여 효율적으로 분해할 수 있다 (그림 1). PROTAC은 E3 ligase(또는 E3 ligase complex의 구성 단백질)에 결합할 수 있는 부위와 타깃 단백질에 결합할 수 있는 부위로 구성되어 있으며, 이들은 linker로 연결되어 있다. PROTAC은 단순히E3 ligase와 타깃을 붙여 주는 역할을 수행하며 분해는 세포 내의 분해 경로를 hijacking 하여 수행된다.

...................(계속)

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