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[바이오리포트] 코로나19의 제어 목표점_콜레스테롤!

서영교 / 한국생명공학연구원 노화제어전문연구단

AI(인공지능)의 핵심은 자동제어이다. 횡단 보도로 뛰어드는 아이 앞에서 순간 멈춰 서거나, 무의식중에 중앙선을 넘을 때 자동으로 차선을 지키게 하는 자동제어는 첨단 기술의 상징이다. 그러나, 자연계에서 자동제어의 개념은 새로운 것이 아니다. 자동제어시스템은 생물의 다양한 활동에 내재된 자연적 특성이다. 잘 조절되는 자동제어는 생명력으로 포장된다. 생명체의 기저에서 무생물과 만나는 접점은 물질 교환이 격렬하게 제어되는 장소이다.

위장에서 분해된 외부 영양이나 독성 물질은 작은창자의 융모 세포를 통해 체내의 각 조직에 전달된다. 세포의 정교한 자기제어 시스템은 영양분을 공급하거나, 독성물을 차단 함으로써 지금의 상태를 유지한다. 그림 1의 파란색 원반은 융모 세포가 영양분을 에너지로 전환하는 통제 본부다. 파란 원반 안에 들어있는 붉은색 반점은 통제 사령관쯤 되는 생명 유지의 전사 단백질이다.

이 단백질을 에너지원의 공급 및 활용의 효율을 결정하는 '조절 단백질'(SREBP, 이하 조절 단백질)이라 한다.

그림 1. 환경에 적응하는 생명. 파란색 원반은 융모 세포가 전투적 환경에서 영양분을 에너지로 전환하는 통제 본부다. 파란 원반 안에 들어있는 붉은 색 반점은 조절단백질(SREBP)이다. 조절 단백질은 체내의 지질생합성을 통제하며 생체에너지 평형을 조절한다.

조절 단백질의 첫 번째 임무는 생체의 콜레스테롤의 항상성을 유지하고 각 세포의 기능을 차질없이 수행토록 통제하는 것이다.

콜레스테롤은 모두에게 익숙한 단어지만, 혈관 벽에 걸쭉한 반죽을 만드는 주범으로 알려지면서 대부분 사람이 꺼리는 물질이다. 체내 사용량의 60% 정도가 간에서 합성되고 나머지는 음식물을 통해 섭취된다. 콜레스테롤은 세포막 형성과 유지에 필수 요소이다. 뇌의 신경 수초로부터 신호 전송 기능을 돕고, 면역 시스템이 암 등의 질병을 예방할 수 있게 해 준다. 또한, 각종 스테로이드 호르몬의 주원료이며, 피부 세포에서 자외선의 영향으로 만들어지는 비타민 D의 필수 성분이다. 정상적인 상태에서 콜레스테롤은 세포막 지질량의 약 5%를 차지하며, 적절한 세포 기능에 필수적이다. 콜레스테롤은 지질단백질과 결합한 채로 혈관 및 세포벽에 위치한다. 저밀도 지단백질(LDL)은 혈관에 쌓여 혈액의 흐름을 막아 심근 경색이나 뇌졸중을 일으키는 주범이다. 반면에 고밀도 지단백질(HDL)은 간에서부터 말초 조직으로 콜레스테롤을 전달하고 말초 조직의 세포 유연성을 높인다. 콜레스테롤 및 기타 지질 성분은 선택적 흡수를 매개하는 HDL 수용체를 통해 세포의 내부 또는 외부로 전달된다.

바이러스 감염 조절

바이러스는 독립적으로 유전물질을 전승할 수 없다. 그러나, 세포는 이들을 받아들이는 포용적 관용성을 획득하였다. 포용의 결과로서 생체는 다양한 바이러스와 세균들이 상호작용의 조화를 이룬다. 코로나19는 유전체로 약 30,000개 정도의 단일가닥 RNA 염기서열을 가진다.

이 바이러스는 RNA 자체가 전사체로 작동하는 주형 가닥 유전자를 포함한다. 해당 유전자는 바이러스의 외피코트와 표면의 스파이크라 불리는 돌기 단백질을 암호화하며, 숙주 세포의 유전자 발현 기전을 사용하여 증식한다. 코로나19는 호흡기 세포 파열이라는 치명적인 질환을 일으킨다.

바이러스 입장에서 ’자연에 순응‘ 또는 ’유전물질의 전승‘ 같은 생명을 얻는 행위이다. 굳이 인간의 언어로 서술하자면 ’감염‘ 이란 악당의 출현이다.

그림 2. 뾰족한 스파이크 단백질은 인간의 세포에 특이적으로 결합할 수 있도록 적응하였다.

세포의 특정 출입구에서 이 악당의 팔을 잡는 기전은 점차 자세히 밝혀지고 있다. 코로나19의 뾰족한 스파이크 단백질이 세포에 특이적으로 결합할 수 있도록 돕는다(그림 2).

스파이크 수용체가 있는 세포 표면에 부착되면, 바이러스 입자는 지질 널판을 타고 콜레스테롤이 풍부한 원형질막의 수용체에 결합하여 세포 내로 미끄럼을 타듯 침투한다. 바이러스 유입을 유도한 막은 콜레스테롤이 풍부하고 바이러스 자손의 조립을 위한 지지체 역할을 하는 것으로 보인다, 부착과 침투 후, 감염된 세포의 표면에 콜레스테롤 수치가 급격한 증가가 이를 뒷받침 한다. 결국 콜레스테롤이 코로나19가 세포의 중심으로 쉽게 접근하도록 위치를 잡아주는 셈이다. 과학자들은 바이러스와 콜레스테롤의 결합을 차단하면 코로나에 걸린 만성질환자를 치료할 수 있을 것으로 기대한다.

바이러스 통제의 목표점_콜레스테롤!

최근 필자를 포함하는 한국생명공학연구원 연구진은 코로나19 감염이 조절단백질에 의한 콜레스테롤의 합성경로를 억제하는 동시에 염증 인자들의 활성을 증가시킨다는 것을 확인하였다. 코로나19에 감염된 중증 환자는 혈액의 총콜레스테롤, 고밀도 콜레스테롤 및 저밀도 콜레스테롤 농도가 정상인보다 턱없이 낮았다. 아마도, 침입한 바이러스가 급격히 증식 하는 동안 체내 콜레스테롤을 소비하는 것처럼 보인다.

또한, 사이토카인*의 발현에 관여하는 혈액 단핵세포에서 조절단백질의 활성이 두드러지게 증가해 있음을 발견하였다. 감염된 중증 환자의 컴퓨터 단층 촬영(CT) 이미지 및 각종 패혈증 지표를 통해 코로나 중증 환자로 분류된 그룹에서 조절단백질 단편 수치가 급격히 증가하였음을 확인하였다. 또한, 급성염증 조건에서 조절단백질 활성 억제제를 투여하거나, 염증 분자의 신호전달을 조절함으로써 염증성 사이토카인 생성을 억제할 수 있었다. 이는 조절단백질을 통제함으로써 사이토 카인 폭풍의 회복 가능성을 시사하는 것이다.

조절단백질 활성 억제는 실제로 조직손상, 염증성 사이토 카인의 과잉 생산 및 사망을 예방할 수 있다. 결과로서 대사 항상성 조절인자를 표적으로 하는 감염성 질병의 감염 중증도 진단지표 및 치료제 가능성에 대한 새로운 연구방향을 제시하였다. 특히, 노화 세포 염증 억제 기술과 심혈관, 지방조직 특이적 염증 조절 지표를 표적으로 하는 실용화와 사업에 파급 효과가 클 것으로 예상된다.

최근 외국의 유명한 연구자들은 콜레스테롤의 합성을 줄이면 바이러스의 침투를 예방 할 수 있다는 연구 결과를 발표하였다. 네빌 산자나 뉴욕대 교수팀은 'Cell'誌에 발표한 논문에서 세포가 가진 약 2만여 개의 유전자를 하나씩 선별적으로 작동을 막는 방법으로 바이러스 침투 기전 연구를 수행하였다. 콜레스테롤 생합성과 관련된 신호 경로를 막자 코로나바이러스 감염이 줄어드는 사실을 확인하였다. 또한, 후이 종 박사팀은 콜레스테롤이 코로나바이러스의 수송통로라는 사실을 밝혔다. 콜레스테롤 수치가 높은 심장 질환자 또는 당뇨환자의 감염율이 높고 심지어 중증으로 진행되는 비율이 높은 것도 이런 이유이다. 그들은 바이러스와 콜레스테롤의 접촉을 차단하여 만성질환자의 치료 가능성을 열었다.

과거의 팬데믹 경험으로부터 몇 번의 더 심각한 팬데믹이 있을 거라는 추측은 어렵지 않다. 고립, 단절, 소외를 극복하는 새로운 표준에 대한 집단지성의 토론이 이어지고 있지만, 감염원에 대응하는 생체의 대사 기전을 밝히는 일이 무엇보다 시급해졌다. 바이러스 감염은 조직손상과 더불어 심각한 노인성 염증을 동반한다. 특히, 노인의 감염병은 국민 일상을 위협하는 생활 문제들이다. 콜레스테롤을 정밀 목표점으로 하는 바이러스 제어 연구는 국민 생명과 막대한 경제·사회적 피해를 발생시키는 대유행 감염병에 대한 선제적 대응의 출발점이라 생각한다. 조절단백질에 관한 심층 연구는 바이러스의 수송 통제기술과 관련 질환 치료제 개발에 크게 이바지할 것으로 기대된다. (끝)

● 조절 단백질(SREBP; Sterol Regulatory Element Binding Protein): 콜레스테롤 및 중성 지방의 생합성을 조절하는 전사 인자. 생체 에너지로 활용되는 지질량을 조절하고 면역세포의 활성을 도운다.

● 사이토카인: 체내의 면역 반응에서 세포가 분비하는 단백질이다. 세포의 증식과 분화를 촉진하거나 억제하며, 염증 조절에도 관여함. 인터루킨, 인터페론 등이 잘 알려져 있음

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