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[바이오리포트] 줄기세포 유래 오가노이드의 개발과 미래

조현수 / 한국생명공학연구원 바이오안전성정보센터장

“2100년 심한 간 경화로 인해 간 이식을 기다리는 환자에게 의사는 다음과 같은 제안을 하였다. 당신의 피부세포를 이용하여 줄기세포로 만든 다음 간으로 분화하여 이식을 하자는 제안이었다. 환자는 의사의 제안을 수락 후 3개월 뒤 실험실에서 제작된 자신의 간을 이식 받고 건강한 상태로 퇴원 하였다.” 먼 이야기처럼 들리겠지만 현재 전분화능 줄기세포 생체의 거의 모든 조직으로 분화할수 있는 줄세기세포의 일종

를 이용한 오가노이드 인공 장기유사체로 인체의 생리활성기능을 유사하게 재현한 3차원 세포집합체

, 재생의학, 신약개발 연구는 눈부신 속도로 발전을 이루고 있다.

신약을 개발하기 위해서는 후보물질의 발굴, 전임상 실험, 임상실험 그리고 허가까지 10년 이상의 기간과 천문학적인 자금이 들어가게 된다. 10000개의 후보물질에서 시작되더라도 마지막 허가를 받고 환자에게 쓰여 지기 까지 1개 밖에 남지 않게 된다. 신약개발 단계에서 후보물질의 독성 평가와 효능평가는 매우 중요한 요소이다. 현재는 이런 부분을 평가하기 위해 마우스를 이용한 전임상 실험을 통해 독성 및 효능평가를 실시하고 있으나, 전임상 실험에서 독성이 나타나지 않다가 임상실험에서 심장, 신장, 간 등에서 다양한 독성이 나와 임상실험이 중단된 경우가 많이 발생하는 경우가 생기게 되었다. 따라서 전임상 단계에서 다양한 장기를 모방한 전분화능 줄기세포 유래의 오가노이드를 이용하여 전임상 실험에서 예측이 가능하지 못한 독성, 효능 등의 평가가 가능할 것으로 기대되어 지며, 현 시점에서 오가노이드를 활용한 신약개발도 천천히 이루어 지고 있는 상황이다.

재생의료 분야에서 전분화능 줄기세포유래의 오가노이드를 이용한 연구는 빠르게 발전되고 있다. 줄기세포를 이용한 간/ 심장 오가노이드, 간세포/ 심근세포 시트(sheet)를 이용하여 간/ 심장 기능의 향상을 위한 연구가 진행되고 있으며, 신장 오가노이드, 망막세포의 개발을 통해 이식이 마지막인 환자들에게 한 줄기의 희망이 될 것으로 기대되고 있다. 또한 유전자 교정 기술의 융합을 통해 환자 자신의 줄기세포의 유전자 교정 후 다시 특정 세포로 분화시켜 치료하는 기술 개발은 다양한 희귀질환 치료제 개발에서도 전분화능 줄기세포 유래의 오가노이드와 세포는 중요한 부분으로 인식되어 지고 있다.

최근 코로나 바이러스와 같은 팬더믹 상황에서 바이러스에 대한 인체반응연구, 감염경로의 연구를 위해 다양한 장기를 모사한 오가노이드의 개발의 중요성이 부각되고 있다. 임산부가 지카(ZIKA) 바이러스에 감염이 되면 소두증의 아기의 출산이 이루어지게 되나 어떠한 경로로 이루어지는지에 대한 연구는 이루어지지 않았다. 그러나 미니 뇌 오가노이드를 이용한 연구에서 지카 바이러스의 감염으로 인해 뇌의 크기가 작아지는 것을 확인 하였으며 감염 기전 연구가 가능하게 되었다. 또한 폐 오가노이드, 장 오가노이드를 이용한 코로나 바이러스의 연구를 통해 구체적인 감염경로 및 감염 기작에 대한 중요한 정보를 빠르게 얻을 수 있게 되었다. 따라서 인체의 여러 장기를 모사한 줄기세포유래의 오가노이드 및 세포의 개발은 신약개발에서 재생치료까지 더욱더 중요한 위치를 차지하게 될 것으로 기대되어 지고 있다.

전분화능 줄기세포를 이용하여 분화된 다양한 오가노이드의 활용분야가 신약개발 및 재생치료까지 확대되어짐에 따라, 제작되어진 오가노이드가 얼마나 인체의 장기와 유사한가를 평가하기 위한 기술의 필요성이 제기되게 되었다. 현재는 제작되어진 오가노이드와 인체의 유사성을 평가하기 위해 다양한 생화학적 방법을 이용하여 비교 분석을 하고 있으나, 사람의 인체 장기와 오가노이드와의 직접적인 비교가 어렵고 정성적인 평가만 이루어지기 때문에 제작되어진 오가노이드가 얼마나 인체 장기와 유사한지에 대한 새로운 정량적 유사도 평가방법이 필요하게 되었다. 정량적 비교 평가 모델 구축을 위해 한국생명공학연구원에서는 차세대 염기분석법(Next generation sequencing; NGS)을 이용하여 제작된 오가노이드와 인체의 장기와의 직접 비교가 가능한 평가 플랫폼을 개발하게 되었다. 인간의 각 장기별 전사체 세포내에서 발현된 모든 RNA의 총합이 등록되어 있는 공용 데이터 베이스 GTEx portal (https://gtexportal.org/home/)를 이용하여 각 인체 장기별 특이적으로 발현 되는 유전자 패널을 구축하였으며, 이를 이용하여 제작된 오가노이드와 인체 장기별 유사도 분석을 위한 평가 알고리즘을 개발하게 되었다. 이를 이용하여 제작된 오가노이드의 전사체 분석을 통해 인체장기와 몇 % 유사한지에 대한 결과를 얻을 수 있게 되었으며, 본 평가법을 이용하여 연구자가 현재 제작된 오가노이드의 부족한 부분의 보완이 가능하게 되었다. 이는 곧 고기능성 오가노이드 제작으로 빠르게 연결될 것으로 기대되어 진다. 현재는 위, 심장, 폐, 간 등의 인체의 중요 장기에 대한 오가노이드의 정량적 평가 시스템이 구축되어 있으나, 향후 다양한 장기로의 평가방법 확대를 통해 여러 종류의 고기능성 오가노이드의 개발에도 도움이 될 것이다.

시간이 지나면서 더욱더 인체와 유사한 오가노이드의 개발이 될 것이며, 이를 평가하기 위한 다양한 평가방법들이 개발될 것으로 기대된다. 현재 개발된 것보다 더 쉽고 간편하며, 정확하게 오가노이드의 기능/ 유사도를 평가 하는 모델이 개발되어 고기능성/ 고성숙화된 오가노이드의 개발이 더 빠르게 이루어 질 것으로 기대된다. 따라서 이를 통해 현재의 신약개발 및 재생치료 부분에서 오가노이드의 중요성이 더욱더 증가될 것이며, 미래에는 자신의 세포를 이용한 줄기세포 유래의 오가노이드로 개발 및 치료를 통해 난치병으로 고통받는 환자들이 줄어들 날이 빨리 올 것으로 기대해 본다.

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