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MEA 기반 신경제약 스크리닝 기술 개발 동향

◈ 목차

Ⅰ. 서론

Ⅱ. MEA 기술 개발 동향

III. 동물 신경세포 이용 독성 스크리닝

Ⅳ. 휴먼 유래 만능 줄기세포를 이용한 약물 스크리닝

V. Organ-on-a-chip과 MEA 집적 시스템을 이용한 약물 스크리닝

Ⅵ. 향후 전망

◈본문

Ⅰ. 서론

　신경제약 개발과정은 통상적인 신약 개발 파이프 라인에 따라 약물 설계, 효능 검증, 초기 약성 평가를 포함하는 후보물질 탐색 및 발굴 단계, 독성과 신약의 유효성을 동물 또는 세포 등을 대상으로 실험하는 비임상 단계, 독성과 효능이 평가된 물질을 환자 대상으로 검증하는 임상 단계 그리고 규격화, 생산 및 시판 후 임상을 진행하는 상용화 단계에 따라 진행하고 있다. 현재 신경제약 독성평가 접근 방식은 동물의 행동분석, 신경 생리학, 병리학 및 구조적 결과를 분석하면서 전체 동물모델의 선량 효과 특성화에 의존하고 있으며, 신경독성 물질 ‘작용 방식’ 연구는 많은 화학물질에 공통적인 독성경로의 식별보다는 개별 화학물질의 세포, 분자 및 하위 분자들에 대한 작용에 관한 정보 수집에 집중되고 있다. 하지만 이와 같은 독성 특성화로 설계된 접근법은 많은 수의 화학물질을 신속하게 테스트할 수 없으므로 독성의 특성화보다는 예측에 초점을 맞춘 독성시험에 적합하지 않다. 또한, 이와 같은 접근법으로는 발작, 신경독성 반응과 같은 중추신경계 영향을 체외 독성 평가에서 감지하기 어렵다. 예를 들어, 다양한 살충제에 의해 AA(Amino Acid) 수용체는 세포 수준에서 흥분성을 증가시키고 신경 발화 억제된 네트워크 활동을 증가시키는데, 이와 같은 현상은 단백질이나 게놈 반응의 개입을 필요로 하지 않는다. 반면에 신경네트워크 활성 변화를 측정하는 전기 생리학적 접근법은 신경네트워크의 활성 변화로 나타나는 신경독성 여부를 판단하는 데 이상적인 방법이다. 신경계에서 생리학적 최종 산출 물의 중요성을 고려할 때, 신경독성을 예측할 수 있는 시험 접근법 개발이 가장 중요하다.

　근래 신경독성 판별을 목적으로 신경 발달과정에 대한 화학적 영향을 평가하기 위한 고함량 선별(HCS) 그리고/또는 높은 처리량 선별(HTS) 방법을 개발하는 데 초점이 맞춰지고 있으며[1], 실제로 현재 유전자 발현[2], 신경 전구세포 증식 및 분화[3], 신경돌기 확장[4], 시냅스 생성 및 교세포 기능을 포함하는 신경 발달과정에 대한 분석법이 개발되고 있다. 이러한 HCS 및 HTS 접근법은 고정 조직이나 조직 균질체를 이용하는 경우가 많으며, 살아있는 뉴런의 생리학적 기능을 평가하지 않기 때문에 화학물질의 효과가 일부 결핍되어 신경계 기능과 관련된 독성경로의 판별이 어려워질 수 있다. 따라서 이와 같은 접근법을 보완하기 위해서는 신경 활성의 전기 생리학적 측정이 이루어져야 한다. 전기 생리학에서 신경 활성 측정에는 세포내(Intracellular)와 세포외(Extracellular) 측정법이 있다. 세포내 측정에는 주로 패치 클램프 기록법(그림 1(a))이 사용되는데, 이 방법은 마이크로피펫 구조의 전극을 세포 내로 관통하여 활동전위를 측정함으로써 화학물질이 뉴런의 전기적 흥분을 제어하는 막 결합 이온 채널 및 막 재흡수 트랜스포터와 어떻게 상호작용하는지 등에 대한 많은 정보를 제공한다.

...................(계속)

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