바이오인

코로나19 백신에 대한 우리 몸의 B 세포 면역 반응

◈ 목차

[서론]

[본론]

1. 배중심(germinal center) 반응을 통한 면역 기억(immune memory)의 형성 과정

2. 코로나19 mRNA 백신 예방 접종 후 장기 보호 B 세포 면역(long-term protective B cell immunity)의 형성

3. 유사 항원 노출 이력에 따른 항원 각인 효과(antigenic imprinting)

4. 변이 바이러스 백신에 대한 면역 반응

[맺음말]

◈본문

[서론]

예방 접종은 우리 몸이 감염병에 걸리지 않고 면역을 획득할 수 있는 가장 효과적인 방법으로 알려져 있습니다. 예방 접종을 완료하고 면역이 형성된 이후 바이러스에 노출이 되면, 우리 몸은 더욱 더 빠르고 강하게 면역 반응을 일으켜 감염병으로부터 우리 몸을 보호합니다. 이와 같이 백신 예방 접종을 통해 우리 몸이 병원체를 미리 경험함으로써, 추후의 바이러스 감염의 위험을 크게 줄여주고 중증 환자의 발생과 사망을 최소화할 수 있습니다. 2019년 말에 발생하여 현재까지 지속되고 있는 코로나19 팬데믹(pandemic)은 많은 감염자와 사망자를 발생시켜 사회 및 경제적 손실을 야기시켰습니다. 이러한 팬데믹을 종식시키기 위해, 코로나19 백신 개발은 최우선적으로 해결해야할 시급한 과제였습니다. 전 세계적 위기를 극복하기 위한 많은 연구자들의 노력으로 인해, 팬데믹 발생 후 1년이 채 지나지 않아 코로나19 백신 개발이 완료되었으며, 긴급 사용승인 후 예방 접종이 시작되었습니다. 단백질 항원으로 구성된 기존의 많은 백신과는 다르게, 해당 코로나19 백신은 mRNA을 기반으로 만들어진 새로운 형태의 백신으로, 감염 예방률이 90%가 넘는 임상 결과를 보여주었습니다[1]. 본 논단에서 새로운 플랫폼의 코로나19 mRNA 백신 예방 접종에 대한 우리 몸의 면역 반응에 관해서 살펴보고자 합니다.

[본론]

1. 배중심(germinal center) 반응을 통한 면역 기억(immune memory)의 형성 과정

역사 전반에 걸쳐 반복적으로 입증되었 듯이, 백신 예방 접종의 핵심은 오래 지속 되는 보호 면역을 유도하는 것입니다[2]. 백신 예방 접종의 효능은 주로 면역 기억(immune memory)을 형성하는 후천성 면역(adaptive immunity)에 의해 매개됩니다. 특히, 항원을 특이적으로 인식하는 항체를 분비하여 병원체를 무력화시키는 B 세포가 핵심적인 역할을 수행합니다. 코로나19 백신 예방 접종에 관한 이야기에 앞서, B 세포 면역 반응의 활성화 과정에 관해 먼저 논의하고자 합니다. 예방 접종 이후, 선천성 면역세포는 백신 항원을 근처의 배수 림프절(draining lymph node)로 수송하여 후천성 면역 반응의 시작을 유도합니다. B 세포는 백신 항원을 인식하여 활성화된 후 활발한 분열을 통해 세포의 수를 늘릴 뿐만 아니라, 대량의 항체를 생성하는 형질모세포(plasmablast)로 분화합니다. 형질모세포는 수명이 짧아서 일주일 내에 우리의 몸에서 사라지지만, 이 세포들이 생성한 항체는 수개월 동안 우리 몸에 남아 감염을 예방하는 역할을 수행합니다. 이와 더불어, 일부 B 세포는 배수 림프절의 배중심(germinal center) 반응에 참여합니다[3]. 배중심 B 세포는 활발한 세포 분열을 동반하여, 체세포 과돌연변이(somatic hypermutation)를 통해 다양한 종류의 B 세포 수용체 서열을 생성합니다. 하지만 제한적인 생존 신호를 획득하기 상호간의 경쟁으로 인하여, 항원을 강하게 인식하는 B 세포가 선택적으로 경쟁에서 생존하는 클론 선택과정(clonal selection)을 거치게 됩니다. 체세포 과돌연변이와 클론 선택의 반복적인 과정을 통해서, 배중심 반응에서 B 세포는 백신 항원에 대한 결합력 성숙과정(affinity maturation)을 거치게 됩니다. 이러한 배중심 반응의 결과로, 배수 림프절에서 장수명 골수 형질 세포(long-lived bone marrow plasma cell) 혹은 기억 B 세포(memory B cell)가 만들어 집니다. 이 두 종류의 세포는 장기 보호 면역(long-term protective immunity)의 주축이며, 백신 효능의 지속성과 직접적인 관련성이 있습니다. 장수명 골수 형질 세포는 골수로 이동하여 정착한 후, 오랜 기간 동안 항체를 안정적으로 공급하는 역할을 수행한다. 해당 항체는 순환계를 따라 우리 몸을 순찰하며, 감염이 발생하면 병원체를 즉각적으로 인식하여 무력화 시킵니다. 이러한 1차 방어 체계를 넘어서는 감염이 발생하면, 기억 B 세포가 병원체를 인식하고 면역 반응에 참여하게 됩니다. 항원을 인식하여 활성화된 기억 B 세포는 즉각적으로 형질모세포로 분화할 뿐만 아니라, 일부는 배수 림프절로 이동하여 배중심 반응에 다시 참여하게 되고 추가적인 친화력 성숙과정을 거쳐 항체 기능을 향상시킵니다. 이러한 방식으로 배중심 반응을 통해 형성된 두 종류의 B 세포 집단은 병원체의 재감염에 대한 체계적인 방어 시스템을 구축합니다. 즉, 높은 효능의 백신은 지속적인 배중심 반응을 통해 친화력 성숙과정을 장기간 유지해야 하며, 그 결과 친화력이 높은 항체를 생성하는 장수명 형질 세포와 기억 B 세포의 형성을 유도해야 합니다.

그림 1. 백신 예방 접종에서부터 면역 기억 형성까지의 B 세포 면역 반응의 과정.

예방 접종 후, 백신 항원을 인식한 세포는 즉시 형질모세포(plasmablast)로 분화하여 항체를 분비한다. 형질모세포 유래 항체는 백신 접종 후 초기 체내 항체 양의 증가에 큰 기여를 한다. 일부 활성화된 B 세포는 배수 림프절(draining lymph node)의 배중심(germinal center) 반응에 참여하여, 결합력 성숙(affinity maturation) 과정을 거치게 된다. 배중심 반응의 결과로, 장수명 골수 형질 세포(bone marrow plasma cell)와 기억 B 세포(memory B cell)가 생성되어 장기 보호 면역(long-term protective immunity)이 구축된다.

2. 코로나19 mRNA 백신 예방 접종 후 장기 보호 B 세포 면역(long-term protective B cell immunity)의 형성

mRNA 기반 코로나19 백신의 개발과 전 세계적인 예방 접종은 전례 없는 속도로 이뤄졌습니다. 임상 결과에 따르면, 2회에 걸친 예방 접종은 감염 이력이 없는 사람들로부터 강력한 항체 반응을 유도하였습니다[4]. 하지만 혈액 내 항체의 양은 시간이 지날수록 감소하였으며[5], 예방 접종 효능의 지속성에 관한 의문점들이 제기되어 왔습니다. 그러나 체내 항체 양의 감소는 체액성 면역 반응(humoral immunity)의 전형적인 현상이며, 이는 장기 보호 면역의 상실을 의미하지 않습니다. 실제로 코로나19 백신 접종자들의 유의미한 사망률 감소로 비추어 보아, 백신 예방 접종을 통해 보호 면역이 형성되었음을 알 수 있습니다.

앞서 논의한 것과 같이, 배수 림프절의 배중심 반응은 장기 보호 면역 형성에서 핵심적인 역할을 수행합니다. 백신 접종에 의해 장기 보호 면역의 형성 과정을 이해하기 위해서는, 우리 몸의 림프절에 관한 연구가 필수적입니다. 샘플 채취의 어려움과 분석 기술의 한계에도 불구하고, 코로나19 팬데믹 기간 중에 예방 접종 후 림프절에서 일어나고 있는 면역 반응을 분석한 논문들이 출판되었습니다[6-10]. 해당 연구결과에 따르면, 코로나19 예방 접종 후 우리 몸의 림프절에서 배중심 반응이 적어도 6개월 이상 유지되다는 것이 관찰되었습니다. 특히, 림프절에서 코로나19의 원인 바이러스인 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질을 인식하는 배중심 B 세포와 여포 보조 T 세포(follicular helper T cell)가 생성되고, 6개월 동안 면역 반응이 유지되었습니다. 기존 계절 인플루엔자 백신 예방 접종에 대한 림프절 면역 반응과와 비교해보더라도[11], 해당 mRNA 기반 코로나19 백신은 놀라울 정도로 오랫동안 지속되는 배중심 반응을 유도하는 사실이 확인되었습니다. 이는 백신 유래 스파이크 단백질이 배수 림프절에서 오랫동안 유지되는 것과 관련성이 있으며[6], mRNA-lipid nanoparticle 백신 자체의 면역 반응의 강화 효과와 관련성이 있는 것으로 생각이 됩니다[12, 13]. 배수 림프절에서 장기간 지속되는 배중심 반응의 결과로, 배중심 B 세포의 항체 서열에 돌연변이가 꾸준히 축적되고 있었습니다[9]. 백신 접종 후 6 개월 동안 배중심 B 세포들의 돌연변이는 3.5배 정도 증가하였으며, 이는 세포들이 지속적으로 항체 결합력 성숙과정을 거치고 있음을 시사합니다. 이와 더불어, 흥미롭게도 배중심 반응에서 계절성 코로나바이러스에 특이적인, 코로나19 팬데믹 전에 형성된 기억 B 세포가 관찰되었습니다[8]. 이는 백신 접종 전에 우리의 몸에 존재하는 기억 B 세포가 백신 항원을 인식하여 배중심 반응에 다시 참여하는 것으로 해석이 됩니다[14].

강한 결합력을 가진 항체 분비 세포와 기억 B 세포 또한 체내에서 관찰되었습니다[9]. 배중심 B 세포의 성숙과정과 발을 맞추어, 항체 분비 세포들도 돌연변이 축적을 통해서 시간에 따라 성숙하였으며, 궁극적으로는 접종자들의 골수에서 스파이크 특이적인 형질 세포가 생성되었습니다. 이 세포들은 높은 돌연변이율을 지니며 기능적으로 개선된 중화 항체를 생성하고 있었습니다. 이와 더불어, 혈액에서 스파이크 특이적인 기억 B 세포의 존재를 확인하였으며, 항체종류변환(immunoglobulin class switching)이 일어난 기억 B 세포의 증가로 이어지는 것이 확인되었습니다[15]. 결론적으로 코로나19 백신 예방 접종은 지속적인 배중심 반응을 통해, 결합력이 높은 골수 형질 세포와 기억 B 세포의 형성을 유도하여 장기간 지속되는 보호 면역을 형성하게 됩니다.

3. 유사 항원 노출 이력에 따른 항원 각인 효과(antigenic imprinting)

2회에 걸친 1차 예방 접종은 우리 몸에서 강력한 면역 반응을 유도하고 유의미하게 사망률을 낮췄지만, 전염성이 높은 변이 바이러스의 출현으로 인해 백신의 추가 접종 혹은 변이 바이러스 백신 개발의 필요성이 제기 되었습니다[16]. 추가 백신 예방 접종에 대한 면역 반응을 이해하기 위해서, 항원 각인(antigenic imprinting)이란 현상에 대해 먼저 논의해보고자 합니다.

항원 각인은 항원들 사이에 상당한 유사성이 있을 때 발생하는 면역 현상으로, 앞서 노출된 항원에 의해 생성된 면역 반응(pre-existing immunity)이 유사 항원에 대해서 증폭되는 현상을 의미합니다. 이는 면역 기억 기능을 수행하는 기억 B 세포 반응의 특성으로부터 유래하며, 예방 접종은 이를 활용하여 추후의 감염에 대비하는 수단으로 활용됩니다. 실제로 병원체에 노출 되었을 때, 백신 예방 접종에 의해 형성된 기억 B 세포 집단은 빠르게 항체를 생산하여 우리 몸을 방어합니다. 이러한 면역학적인 특성을 활용하여 예방 접종은 동일한 바이러스 감염에 의한 사망률을 대폭 감소시킵니다. 하지만 돌연변이가 발생한 변이 바이러스의 감염이 일어나면, 변이 바이러스와 백신항원의 공통 부위를 인식하는 항체가 주로 생성되게 됩니다. 즉, 변이 바이러스만을 특이적으로 인식하는 항체 반응은 효율적으로 일어나지 않아, 돌연변이를 통해 기존 면역을 회피한 변이 바이러스에 대한 예방 접종의 효능은 감소하게 됩니다. 그러므로 변이 바이러스 감염을 예방하기 위해서는, 돌연변이가 일어난 부위를 인식하는 새로운 종류의 B 세포 생성을 유도할 수 있는 추가 예방 접종이 이뤄져야 합니다.

앞선 항원 각인 현상은 B 세포 면역의 관점에서 이해할 필요성이 있습니다. 특히, 새로운 병원체에 대한 처음으로 기억 세포가 생성되는 첫 예방 접종 때와는 달리, 추가 예방 접종은 기존에 우리 몸에 형성된 면역 세포 집단을 함께 고려해야합니다. 첫 예방 접종 때는 주로 naive B 세포가 백신 항원을 인식하고 배중심 반응에 참여합니다. 하지만 추가 예방 접종 때는 naive B 세포와 더불어, 기억 B 세포와 형질 세포 유래의 항체가 백신 항원을 경쟁적으로 인식하게 됩니다. 결합력 성숙화 과정을 거친 기억 B 세포와 형질 세포유래의 항체는 경쟁우위를 점하고 있기 때문에, naive B 세포의 유입은 상대적으로 줄어들게 됩니다. 그 결과 naive B 세포를 통한 새로운 종류 항체를 생성이 감소되고, 항체 반응의 다양성은 더 이상 개선되지 못하고 변이 바이러스 감염에 대한 방어가 허술하게 됩니다. 변이 바이러스의 감염에 대처하기 위해서, 항원 각인 현상을 고려한 전략적인 추가 예방 접종이 필요할 것이라 많은 전문가들은 예상을 하고있습니다.

4. 변이 바이러스 백신에 대한 면역 반응

SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 돌연변이로 인한 다양한 변이 바이러스의 출현으로 1, 2차 예방 접종의 효과는 감소했으며 대부분의 인구에서 추가 접종이 권장되었습니다[17, 18]. 여러 보고서에 따르면, 오리지널 바이러스 기반의 3차 백신 예방 접종은 오리지널 바이러스와 변이 바이러스에 대한 항체 반응을 강화하고 그에 따라 보호 효과를 증가시켰습니다[19, 20]. 변이 바이러스를 더욱 효과적으로 대응하기 위해, 변이 바이러스 기반의 백신의 개발도 동시에 이뤄졌습니다. 최근에는 오리지널 바이러스 백신, 베타/델타 변이 2가 백신과 오미크론 변이 1가 백신 예방 접종에 의한 우리 몸의 면역반응에 관한 비교 연구가 보고 되었습니다[21]. 코로나 19 감염 이력이 없으며 1-2차 mRNA 백신 접종을 완료한 참가자들을 대상으로 연구를 수행하였으며, 추가 예방 접종을 통해 변이 바이러스 감염 예방 효과가 개선되는지 확인 하였습니다. 해당 연구에서 추가 예방 접종과 변이 바이러스 항원에 대한 B 세포 반응과 관련된 몇 가지 중요한 통찰력을 얻을 수 있습니다.

3차 예방 접종 후 모든 참가자들의 혈액에서 형질모세포(plasmablasts)의 형성이 확인되었고, 이들 항체 서열 상의 돌연변이 빈도를 통해 성숙도를 확인하였습니다. 흥미롭게도 같은 종류의 B 세포임에도 불구하고, 3차 접종후 발견되는 형질모세포는 1, 2차 접종에 비해서 훨씬 높은 돌연변이 빈도를 나타내었습니다. 이는 1, 2차 예방 접종에 의해서 성숙과정을 거친 기억 B 세포로부터 유래하였음을 알 수 있습니다. 뿐만 아니라 기존의 독감 백신 접종에 대한 B 세포 반응 연구와 유사하게[11], 앞선 면역 반응에서 형성된 기억 B 세포가 배중심 반응에 다시 참여하는 것을 확인하였습니다. 또 다른 면역 기억 세포인 골수 형질 세포의 수 역시 3차 추가 예방 접종 후 대폭 증가하였습니다. 이러한 현상은 1, 2차 백신 예방 접종 이후에 유도된 지속적인 배중심 반응과 3차 예방 접종에 의해서 추가된 새로운 배중심 반응의 결과이며, 추가 접종을 통한 반복적인 항원 노출로 인한 골수 형질 세포의 증가 현상을 관찰할 수 있었습니다.

변이 바이러스 백신 3차 접종 후 기억 B 세포 반응에서는 항원 각인 효과가 관찰되었습니다. 베타/델타 변이 2가 백신 혹은 오미크론 변이 1가 백신 접종자의 대부분의 기억 B 세포는 오리지널 바이러스를 인식하였습니다. 이는 1, 2차 예방 접종에 의해서 형성된 기억 B 세포 집단이 변이 바이러스를 인식하는 naive B 세포에 비해 경쟁우위를 점하여, 주로 3차 면역 반응에 참여를 한다고 볼 수 있습니다. 게다가 베타/델타 변이 바이러스의 경우는 오리지널 바이러스와 높은 항원 유사성을 띄고 있어서, 베타/델타만 인식 가능한 기억 B 세포 확인이 어려웠습니다. 그나마 많은 돌연변이가 발생한 오미크론 변이 1가 백신 추가 접종 후에는 오미크론 변이만 특이적으로 인식하는 기억 B 세포의 존재를 확인할 수 있었습니다. 이 B 세포들은 오미크론 특이적 돌연변이 서열을 주로 인식하고 낮은 돌연변이율을 나타내고 있는 것을 고려해보았을 때, naive B 세포로부터 유래하였음을 유추할 수 있었습니다. 결론적으로 변이 바이러스 백신 예방 접종에도 불구하고, 오리지널 바이러스를 인식하는 기억 B 세포가 주로 3차 반응에 참여하는 항원 각인의 효과를 관찰할 수 있었습니다. 하지만 항원 유사성의 차이에 따라서, 변이 바이러스 항원만 특이적으로 인식하는 새로운 naive B 세포 참가 유도의 가능성 또한 확인하였습니다.

그림 2. 오리지널 백신과 변이 바이러스 백신에 대한 항체 반응.

1, 2차에 걸친 오리지널 바이러스 백신 예방 접종으로 인하여, 스파이크 단백질의 다양한 부위를 인식하는 항체가 형성된다(주황색과 녹색선). 시간이 지날수록, 체내 항체의 양은 서서히 감소하게 된다. 3차 변이 바이러스 백신 예방 접종이 이뤄지면, 1, 2차 백신 항원과 공통된 부위(녹색 선)를 인식하는 항체가 주로 체내에서 생성된다. 하지만 항원의 유사성 정도에 따라, 일부 변이 바이러스만 특이적으로 인식하는 항체(적색 선)도 동반하여 생성된다.

[맺음말]

코로나19 팬데믹 상황에서 개발된 mRNA 기반의 신종 플랫폼 백신 덕분에, 우리는 신속하게 대처하여 일상으로 복귀를 할 수 있었습니다. 게다가 mRNA 백신의 특성상 백신 항원 종류 변경이 용이하기 때문에, 신속하게 변이 바이러스 백신의 개발 또한 이뤄졌으며 앞으로도 mRNA 백신을 활용한 다양한 백신 개발의 가능성은 열려 있습니다. 특히 오미크론 변이 1가 백신 연구에서 확인하였듯이, 항원 각인 효과를 극복하고 변이 바이러스에 대한 면역 반응을 유도 가능성 또한 확인을 하였습니다. 앞으로 지속적인 연구를 통해서, 코로나19의 장기저인 통제를 위해 항원 각인 효과 제어를 하고 새로운 변이 바이러스를 인식하는 면역 반응을 증가시키는 백신 및 접종 전략의 개발이 필요할 것이라 생각됩니다.

...................(계속)

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