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신약 개발의 새로운 패러다임, 생체 모사 장기칩(Organ-on-a-chip) 기술 동향

◈ 목차

1. 개요

  1.1. 장기 칩 개발 배경

  1.2. 장기 칩의 정의 및 특징

     1.2.1. 장기 칩 정의

     1.2.2. 장기 칩 요소기술

  1.3. 장기 칩의 필요성

2. 장기 칩(Organ-on-a-chip) 기술 동향

3. 결론

요약문

 최근 미국 정부가 신약 개발 단계에서 동물실험 의무 조항을 삭제하면서 실험동물을 대신할 수 있는 대체시험법에 대한 관심과 필요성이 커지고 있다. 동물대체시험법으로 장기 칩, 오가노이드, 컴퓨터 시뮬레이션, 빅데이터 등 여러 기술이 제시되고 있다. 그중 장기 칩은 체내 장기의 물리적· 생리적 환경을 체외에서 구현할 수 있고, 2차원 세포배양법과 동물실험의 한계를 극복할 수 있다 는 점에서 국내외에서 미래 유망 기술로 여겨지고 있다. 지금까지 폐 칩, 혈관 칩, 눈 칩 등 다양 한 종류의 단일장기 칩과 장기 간 상호작용 연구를 위한 다중장기 칩에 대한 연구 성과가 발표되 면서 비임상 플랫폼으로서 장기 칩의 잠재성이 주목받고 있다. 현재 글로벌 장기 칩 시장은 미국, 유럽 등 주요국이 우수한 기술력을 바탕으로 우위를 점하고 있다. 주요국 대비 국내는 아직 시장 형성 초기 단계이지만 원천기술 개발과 정부의 지원 노력이 지속되면서 앞으로 점차 성장할 것으 로 예상된다. 기술의 상용화까지 해결해야 할 과제는 많지만, 연구기관과 정부, 유관 산업(제약, 화장품 등) 간의 조직적인 협력체계를 통한 전략적 연구개발이 지속된다면 강화된 경쟁력을 바 탕으로 글로벌시장에 안정적으로 진입할 것이라 기대된다.

동물대체시험법, 체외 플랫폼, 장기 칩, 정밀의학, 질병 모델링.

Alternatives to animal testing, In-vitro platform, Organ-on-a-chip, Precision medicine, Disease modeling

◈본문

1. 개요

1.1. 장기 칩 개발 배경

 오랫동안 연구진들은 동물실험을 통해 여러 화학물질의 독성이나 유효성을 평가해왔다. 하지만 유럽 등 선진국을 중심으로 동물복지 실현을 위한 대상이 실험동물로 확대되면서 동물실험을 지 양하고자 하는 움직임이 전 세계적으로 일어나고 있다. 세계 최초로 동물실험에 대한 규제를 시 작한 영국의 동물학자인 윌리엄 러셀과 미생물학자 렉스 버치는 동물실험에 대한 '3Rs'라는 원칙 을 제시하였다. '3Rs'는 동물실험을 비동물실험으로 대체(replacement)하고, 동물실험에서 동물 수 를 최대한 줄이며(reduction), 동물실험에서 실험동물의 통증과 스트레스를 완화(refinement)시키는 것을 의미한다. 동물실험을 최소화하면서 연구의 목적을 달성하기 위해서는 신뢰도가 높은 대체 시험법이 개발되어야 하며, 그 시험법 중 하나로 장기의 특징을 체외에서 구현할 수 있는 장기 칩이 등장하였다.

그림 1. 장기 칩

1.2. 장기 칩의 정의 및 특징

1.2.1. 장기 칩 정의

 장기 칩(organ-on-a-chip)이란 인체 장기 유래 세포들을 3차원 환경에서 배양한 뒤 미세유체역 학(microfluidic) 기술 등을 활용하여 장기의 구조나 특징을 구현한 체외(in vitro) 플랫폼을 의미한 다. 예를 들어, 혈관 칩(vessel-on-a-chip)은 혈관세포를 실제 혈관의 구조와 비슷한 관(lumen) 형 태로 배양한 뒤 관 내부에 배양액을 일정한 속도로 흘려주어 실제 혈관과 비슷한 구조와 물리적 특징을 재현한 모델이다.

1.2.2. 장기 칩 요소기술

 장기 칩은 3차원 세포배양(3D cell culture) 기술, 세포 공배양(cell co-culture) 기술, 미세유체역 학 기술이 주요 핵심 기술로 융합되어 나타난 영역이다. '3차원 세포배양'이란 세포외기질(extra-cellular matrix, ECM)로 구성된 스캐폴드(scaffold)나 바이오리액터(bioreactor) 등을 이용하여 세포 를 생체내(in vivo)와 유사한 3차원 형태로 배양하는 기술을 의미한다. 전통적인 세포배양법은 세 포를 페트리디시(petri dish) 등의 단단하고 평평한 세포배양 접시에 2차원으로 배양하는 것이다. 이러한 방식은 배양 및 시험 과정이 편리하다는 장점이 있지만 세포가 유래된 생체 환경과 생리 적 연관성이 낮아 세포의 증식, 분화, 유전자발현 등에 차이를 유발하는 단점을 가진다. 3차원 세포배양을 위해서는 세포가 유래된 조직과 특성이 유사한 재료를 활용해야 한다. 콜라겐(collagen), 알기네이트(alginate), 젤라틴(gelatin), 아가로스(agarose), 매트리겔(Matrigel) 등의 재료들이 많이 활용되고 있으며, 최근에는 조직에서 세포를 제거하는 탈세포화(decellularization)를 통해 얻은 세 포외기질이 세포배양을 위해 스캐폴드로 활용되고 있다.

 우리 몸의 세포는 세포외기질뿐만 아니라 주변에 있는 다른 종류의 세포들과 상호작용하며 존 재하고 기능하며 반응한다. 따라서 장기 칩에는 생리적 연관성(physiological relevance)을 더욱 높 이기 위해 장기를 구성하는 여러 종류의 세포를 함께 배양하는 '세포 공배양' 기술도 활용된다. 세포의 분화 및 증식, 면역반응, 약물반응 등 체내에서 일어나는 여러 생리적, 병리적 반응이 세포 간 복잡한 신호체계에서 영향을 받는 것으로 알려졌다. 즉, 단일세포만을 배양하는 것보다 조 직을 구성하는 여러 세포를 함께 배양하였을 때 약물에 대한 반응성 등을 정확히 예측할 수 있 다. 세포 공배양을 위해서는 단순히 세포를 섞어 배양하는 것이 아니라 여러 종류의 세포가 성장 하고 정상적으로 기능할 수 있도록 배양 조건(세포 농도, 배양액 조성 등)을 최적화하는 것이 핵심이다.

그림 2. 장기 칩에 적용된 3차원 세포 공배양 기술

 마지막 주요 기술인 '미세유체역학'은 마이크로, 나노 스케일의 미세한 환경에서 적은 양의 시 료를 이용하여 유체의 특성이나 물질의 이동, 반응 등을 분석하는 기술이다. 앞서 기재된 바와 같 이 미세유체역학을 활용하면 장기의 기계적, 물리적인 특징을 생체외에서 구현할 수 있다. 칩상에 있는 미세한 채널에 세포를 배양한 뒤 일정한 속도로 배양액을 주입하여 세포에 전단응력(shear stress)을 인가할 수 있으며, 이러한 기술을 이용할 경우 혈관이나 림프관 등 유체의 흐름이 존재 하는 장기의 환경을 재현할 수 있다. 뿐만 아니라 세포가 배양된 미세한 채널의 양옆에 있는 채 널의 압력을 조절하여 중앙 채널을 반복적으로 수축(compression) 혹은 팽창(expansion)시켜 폐와 같이 움직임이 있는 장기의 환경을 구현할 수 있다. 이러한 기계적인 자극이 세포의 성숙, 재생, 생리적 반응 등에 영향을 끼치는 것으로 알려지면서 생체 미세환경을 유사하게 구현하는 것이 세 포배양에 있어서 중요한 요소로 여겨지고 있다.

그림 3. 장기 칩에 적용된 미새유체역학 기술

1.3. 장기 칩의 필요성

 앞서 언급된 바와 같이 기존의 2차원 세포배양법은 생리학적 연관성이 낮으며, 동물실험은 사 람과 다른 종(species)이라는 본질적 한계와 동물복지 이슈 등 여러 장벽이 있다. 동물실험을 지양 하고자 하는 움직임이 세계적으로 점차 확대되면서 앞으로 높은 신뢰도를 보이는 동물대체시험법 에 대한 수요와 필요성은 지속적으로 증가할 것으로 예상된다. 생체 환경과 유사한 조건에서 배 양된 세포가 생리·병리학적 연구에서 높은 정확도를 보이는 것으로 알려지면서 장기의 유형별로 특징적인 미세환경을 칩상에 반영하기 위한 세밀한 디자인이 요구되고 있으며, 이를 바탕으로 개 발된 장기 칩은 동물실험을 대체할 수 있는 장래성 있는 기술로 여겨지고 있다. 

그림 4. 장기 칩 비교(2차원 세포배양, 동물실험)

 장기 칩은 약물 개발 단계에서 후보 물질의 유효성이나 독성을 판별하기 위한 비임상 체외 플 랫폼뿐만 아니라 환자 세포 기반의 맞춤형 플랫폼(personalized in vitro platform)으로도 활용 가능하다. 동일한 질병군에 속하더라도 환자마다 증상과 약물에 대한 반응이 다른 경우가 많아 환자 별 맞춤의학(personalized medicine)에 대한 필요성이 증가하고 있다. 환자의 유전정보를 담고 있 는 세포로 제작된 체외 모델은 환자 개인별 맞춤형 치료법의 효용성과 안전성을 테스트하고, 환 자에게 유효한 치료법을 디자인하기 위한 도구로 사용될 수 있다.

그림 5. 장기 칩 활용 영역

 기계적 움직임이 존재하는 대표 장기인 폐를 시작으로 체내 다양한 장기를 모사하는 칩이 개발 되고 있으며, 생리적 연관성과 칩의 신뢰도를 높이기 위한 연구개발이 활발히 진행되고 있다. 따라서 다음 장에서는 대표적인 사례들을 중심으로 현재까지 개발된 장기 칩 기술 동향을 개괄적으로 살펴보고자 한다.

...................(계속)

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