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듀센 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) 연구 동향

 한승엽              베일러 의과대학

◈ 목차

1. 듀센 근이영양증(DMD)의 발병 기작

2. DMD 의 표현형 및 진단

3. 한국인 또는 아시안인의 Duchenne Muscular Dystrophy, DMD 발병률 및 특징

4. DMD 의 치료 현황

5. DMD 의 연구 현황 및 다양한 치료 옵션들

6. 결론

7. 참고문헌

◈본문

요약문

듀센 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD)은 X 염색체 연관 유전 패턴을 따르는 희귀한 근육 질환으로, 디스트로핀 단백질의 결여로 인해 근육을 파괴하는 질병이다. 이번 동향리포트에서는 DMD의 발병 기작, 돌연변이된 유전자의 역할, 디스트로핀 단백질의 결여가 근육에 미치는 영향 등을 다루며, 현재까지 DMD의 치료 현황을 정리하여 제공하고자 한다. DMD는 주로 남성 유아와 소아에서 발생하며, 근육을 형성하는 디스트로핀 단백질의 결핍으로 인해 근육이 점진적으로 파괴되는 선천적인 유전 질환이다. DMD는 X 성염색체상에 있는 디스트로핀 유전자 돌연변이에 의해 발생하며, 성염체 X 연관 반성 유전 패턴을 따른다. 따라서 남성은 하나의 돌연변이만으로도 DMD를 발병할 수 있지만, 여성은 두 개의 돌연변이를 가지고 있어야 발병할 수 있다. 여성의 경우 돌연변이를 X 염색체에 하나만 가진 경우 보인자의 형태를 띠며, 이는 DMD가 남성에서 훨씬 더 흔하게 발생하는 이유 중 하나이다. 디스트로핀은 세포 내에서 세포의 형태를 구성하는 세포골격 액틴 필라멘트와 세포막 사이를 이어주는 일종의 ‘배의 닻’과 같은 역할을 한다. 이러한 디스트로핀은 근육 섬유의 구조를 유지하고, 근육의 수축과 이완을 조절하는 역할을 하는데 있어 중요한 역할을 수행한다. 디스트로핀 단백질이 결핍되면 근육 섬유의 안정성이 저하되고, 근육 섬유가 손상되어 근육이 파괴되는 과정이 점진적으로 진행된다. 이에 따라 DMD 환자들은 근육의 약화와 변형, 운동 능력의 저하, 호흡과 심장에 이상을 보이는 등 다양한 근육의 기능에 필요한 장기에서 이상 증상들이 나타날 수 있다. 현재까지 DMD의 치료는 증상을 완전히 극복할 수 있는 치료법은 존재하지 않지만, 증상의 완화와 삶의 질 향상을 위한 다양한 치료 방법들이 연구되고 있다.

1. 듀센 근이영양증(DMD)의 발병 기작

듀센 근이영양증(DMD)은 돌연변이된 디스트로핀 유전자가 디스트로핀 단백질을 생성하지 못하게 되어 발생하는 근육 질환이다. 또는 디스트로핀의 기능에 영향을 주는 다른 유전자의 돌연변이에 의해서도 비슷한 표현형이 발견되지만 주로 디스트로핀 기능에 문제가 있는 경우가 대부분이다. Emery-Dreifuss형 근이영양증(EDMD-AD)의 경우, 디스트로핀 단백질과 상호작용을 하는 Lamin 단백질 돌연변이로 비슷한 표현형을 보인다. 디스트로핀 유전자는 성염색체 X-연관 유전 패턴을 따르기 때문에 남성에게 더 흔하게 발생한다. 이를 X 반성유전이라 한다. 남성은 X 염색체를 한 개만 가지고 있기 때문에 디스트로핀 유전자에 돌연변이가 있는 경우 DMD 증상이 나타날 확률이 높다. 반면, 여성은 X 염색체를 두 개 가지고 있어 한쪽에 돌연변이가 있더라도 다른 쪽에서 정상적인 디스트로핀 단백질을 생산하여 증상이 나타나지 않거나 덜 심하게 나타날 수 있다. 여성의 경우 돌연변이 디스트로핀 유전자 한 개를 가진 경우 보인자라고 하며 Whole Genome Sequencing과 가계도 조사를 통해 자신이 유전적 돌연변이를 가지고 있는지 확인할 수 있다. 아들의 경우 ½ 확률로 DMD가 발병하고, 딸의 경우에는 표현형적으로는 정상이다 (그림 1).

그림 1. DMD의 보편적인 유전 패턴을 나타낸 가계도.

DMD를 유발하는 디스트로핀 유전자는 X 염색체에 존재하며 반성유전 형태를 띤다. 아버지의 경우 정상 X와 Y 염색체를 가지고 어머니가 만약 하나의 돌연변이 디스트로핀 유전자를 가진 보인자의 경우, 위와 같은 유전형태를 따른다. 아들의 경우 1/2 확률로 DMD 표현형을 보이고, 딸의 경우 정상이지만, 1/2은 어머니와 마찬가지로 보인자가 된다. 디스트로핀 유전자의 경우 Xp21에 위치하지만, 편의상 염색체 전체를 보라색으로 하였다.

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하지만, 현재까지의 연구에 따르면 X 염색체 반성유전을 따르는 경우 이외에도 전체 환자의 약 20%의 경우, 부모 한쪽의 X 염색체의 디스트로핀 유전자에서 감수 분열 중 생긴 완전히 새로 생긴(de novo) 돌연변이로 발병된다는 사실이 알려져 있다. 추가적으로, 돌연변이된 디스트로핀 유전자가 DMD 외에도 다른 유전성 질환에서 중요한 역할을 하는 경우도 있다. 예를 들어, 디스트로핀 단백질의 결핍이 관련된 다른 형태의 근육병인 베커형 근이영양증(Becker's muscular dystrophy; BMD)이 있다. BMD의 경우 DMD에 비해 임상적 표현형이 약하게 나타난다.

디스트로핀의 경우, 79개의 엑손(실재 유전자 정보가 들어있는 유전자 부위)를 가진 현재까지 알려진 가장 긴 유전자이다. 따라서 작은 돌연변이의 경우에도 정확한 발현을 방해하여 돌연변이 형태의 디스트로핀을 형성한다. 현재까지 다양한 돌연변이들이 알려져 있는데, 전체 돌연변이 디스트로핀의 경우에서 약 65퍼센트가량은 절삭(deletion) 돌연변이로, 디스트로핀의 한 유전자 부분이 잘려 나간 경우이다. 10퍼센트의 경우 디스트로핀 유전자의 한 부분이 중복되어서 비정상 형태를 만들어 내는 경우이다. 그리고 10-15퍼센트의 경우 논센스 돌연변이로 유전자 정보에 잘못된 정보가 삽입 또는 절삭되어 발현 중간에 멈춰버리는 경우가 존재한다. 10퍼센트 나머지의 경우 다른 작은 돌연변이의 경우가 보고 되어 있다. 이러한 돌연변이에 따라 유전자 치료법과 기대되는 효과가 다르기 때문에 Whole genome sequencing 또는 Dystrophin유전자의 염기서열 분석을 통하여, 돌연변이 종류를 알아내는 것이 중요한 치료의 단계이다.

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