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[ASTI Market Insight 193] 알츠하이머 치료제

고령화로 인한 알츠하이머 치료제 수요 증대에 따른 신규 사업기회와 추진전략

 데이터분석본부 수도권지원 책임연구원 이 준 우

◈본문

KEY FINDING

1. 세계적인 고령화 추세로 G7 국가에서의 알츠하이머병 환자 수는 약 1억 6천만 명에 이르고 있고, 지속적으로 증가될 전망이어서 치료제 수요도 증가하고 있다.

2. 알츠하이머병 발병률을 살펴보면, 미국의 경우 65~74세 인구의 약 3%, 75~84세 인구의 약 19%, 85세 이상 인구의 50%가 발병하며, 국내의 경우 65세 이상에서 13% 이상, 85세 이상에서 35-50% 정도의 높은 유병률을 보이고 있다.

3. 알츠하이머 치료제의 세계시장은 2021년 기준으로 약 17억3700만 달러 규모로 추산되며, 연평균 약 64.1%로 고성장하여 2027년에는 338억7200백만 달러의 규모로 성장할 것으로 전망된다.

4. 고령화로 치매 환자수가 증가하고 있으나, 증상완화제가 아닌 근원적으로 치료하는 질병 수정요법의 알츠하이머병 치료제는 고가의 약물로서 건강보험 급여 지원은 아직 요원하다. 미국에서도 정식 승인되는 치료제에 대해서만 건강보험 급여를 적용하겠다는 소극적인 입장이며, 대부분의 국가에서는 조기 진단 지원, 알츠하이머병 치료제 개발 연구 지원, 경도인지장애 단계에서 적절한 치료와 관리를 통해 치매를 예방하는 데 중점을 두고 있다.

5. 알츠하이머병 치료제 연구개발은 시장성이 우수하고 질병부담으로 인한 미충족 수요가 높지만, 기술개발 투자에 대한 실패위험부담이 크고 자금회수 가능성이 낮은 편이라 국가 연구예산을 활용하여 질병수정요법 기반 알츠하이머병 치료제에 중점을 둔 지속적 R&D 투자전략을 수립하고 라이센싱 아웃을 목표로 개발할 필요가 있다고 판단된다.

6. 유망한 Anti-β-amyloid antibodies 계열 질병 수정 전략 치료제와 환자의 행동 증상 개선을 위한 Antipsychotics 계열 치료제의 개발에 중점을 두고 보험 급여 등재를 통과할 수 있는 효능을 확보한다면 효과적인 시장침투나 신규시장 선점이 가능할 것으로 기대된다.

1) 시장의 개요

  세계적인 고령화 추세로 전 세계적으로는 70세 이상 인구의 약 16%가 약간의 인지 장애를 경험하고 있고, 2022년 기준 미국, 일본, 유럽 5개국을 합친 G7 국가에서의 알츠하이머 총 유병 환자 수는 약 1억 6천만 명에 이르는 것으로 추정되고 있다.

  우리나라는 2020년 65세 이상 노인 인구가 전체 인구의 16%를 넘어 고령 사회에 도달했고, 2025년 20%를 초과하는 초고령 사회에 도달할 것으로 전망되며, 이에 따라 치매로 대표되는 노인성 질환도 증가하고 있다. 2022년 중앙치매센터 자료에 따르면, 2021년 기준 국내 추정 치매 환자수는 88만 6,173명으로, 65세 이상 노인 중 치매 유병률은 10.33%에 달하는 것으로 조사되었다.

  “대한민국 치매현황 2018”에 따르면 2017년 기준 치매의 전단계인 경도인지장애 추정 환자 수는 약 165만 명이며, 약 22.5%의 경도 인지장애 유병률이 지속된다면 2032년에는 300만 명을 초과할 것으로 예상된다.

  알츠하이머병(Alzheimer’s Disease, AD)는 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로 서서히 발병하여 기억력을 포함한 인지기능의 악화가 점진적으로 진행되는 병으로 75%의 치매 환자가 알츠하이머병이다. 알츠하이머병은 이상 단백질(아밀로이드 베타 단백질, 타우 단백질)이 뇌 속에 쌓이면서 뇌 신경세포가 서서히 죽어가는 퇴행성 신경질환으로 매우 서서히 발병하여 점진적으로 진행되는 특징이 있다. 초기에는 주로 최근 일에 대한 기억력에서 문제를 보이다가 언어기능이나 판단력 등 다른 여러 인지기능의 이상을 동반하게 되며, 결국에는 모든 일상생활 기능을 상실하게 된다.

  알츠하이머병은 그 진행과정에서 인지기능저하 뿐만 아니라 성격변화, 초조행동, 우울증, 망상, 환각, 공격성 증가, 수면 장애 등의 정신행동 증상이 흔히 동반되며, 말기에 이르면 경직, 보행 이상 등의 신경학적 장애 또는 대소변 실금, 감염, 욕창 등 신체적인 합병증까지 나타나게 된다. 알츠하이머병은 일반적으로 8~10년에 걸쳐 서서히 진행되며, 경미한 기억장애만을 보이는 초기단계에서부터 의미 있는 대화가 불가능해지고 여러 가지 신체적인 증상이 나타나는 말기에 이르기까지 매우 다양하면서도 심각한 증상들을 나타낸다. 인지기능 저하뿐만 아니라 알츠하이머병에서 빈번하게 동반되는 망상, 우울, 불안, 초조, 수면장애, 공격성 등의 각종 문제행동 등 정신행동 증상에 대한 치료도 매우 중요하다.

  알츠하이머병의 발병 원인으로는 70% 정도가 치매 취약 유전자 ApoE4 유전형, 알츠하이머병의 가족력 등 유전적인 요인이고, 다른 원인으로는 두부 손상, 우울증, 고혈압, 높은 연령, 두부외상 등이 있다. 21번 염색체에 이상이 있는 '다운 증후군'(몽고증) 환자는 중년기가 되면 거의 대부분 알츠하이머병과 같은 뇌의 변화가 나타나며, 21번 염색체에 있는 아밀로이드 전구단백질(APP) 유전자에 돌연변이가 있으면 65세 이전에 치매가 나타나고, 이를 조발성 가족성 알츠하이머병이라고 한다. 14번 염색체에 있는 PS1 유전자의 돌연변이, 1번 염색체에 있는 PS2 유전자의 돌연변이도 가족성 알츠하이머병을 유발한다.

  치매의 다른 원인인 뇌의 NMDA 수용체(N-Methyl-D-Aspartic acid receptor)가 활성화되면 뉴런에서 글루탐산(Glutamate)이 과도하게 방출되고 반대로 칼슘(Ca⁺²)이 지나치게 뉴런에 유입되어 뉴런이 사멸(Apoptosis)되면서 치매에 걸린다. 알츠하이머에 걸릴 수 있는 유전적 요인으로 논의되는 바이오마커(Biomarker)로 ApoE4가 있는데, ApoE(Apoliprotein)는 지방질을 가진 단백질이란 뜻이다. ApoE4 유전자를 가지고 있으면 알츠하이머에 걸릴 확률이 50%에서 최대 90%까지 높아지며, 뇌 속에 존재하는 아밀로이드베타(Aβ, Amyloid-beta) 단백질과 타우(Tau) 단백질의 응집 등 이상 현상이 병리적 특징으로 관찰되어 아밀로이드베타, 타우 단백질은 알츠하이머병 진단을 위한 바이오마커로 이용되고 있다.

  국내에 2016년 처음으로 도입된 아밀로이드 PET 검사는 알츠하이머 원인 물질인 아밀로이드 단백질이 쌓여 있는지와 뇌의 어떤 부위에 기능이 떨어져 있는지를 확인할 수 있도록 해 알츠하이머 진단의 정확도를 높였으며, 가족 중에 조발성 알츠하이머 환자가 있거나 이른 시기에 발병한 환자에게, 유전적 요인을 검사하기 위해 유전자 분석을 시행해볼 수 있다.

  알츠하이머병의 발병 연령은 보통 65세 이후이지만 40, 50대에서도 일부 발생하며, 발병 연령에 따라 65세 미만에서 발병한 경우를 조발성(초로기) 알츠하이머병, 65세 이상에서 발병한 경우 만발성(노년기) 알츠하이머병으로 구분할 수 있다. 알츠하이머병의 발병률을 살펴보면, 미국의 경우 65~74세 인구의 약 3%, 75~84세 인구의 약 19%, 85세 이상 인구의 50%가 발병하며, 국내의 경우 65세 이상에서 13% 이상, 85세 이상의 노인에서는 35-50% 정도의 높은 유병률을 보이고 있다.

  알츠하이머병의 근본적인 치료방법으로 2021년 6월 아밀로이드 단백질을 제거하는 Biogen/Eisai의 아두헬름(Aduhelm, Aducanuma)이 미국 식품의약국(FDA)로부터 조건부 승인을 받았지만, 효능을 과학적으로 증명하지 못했고 연간 6,600만 원에 달하는 과다한 치료비로 인하여 미국 메디케어 보험의 적용대상이 임상시험 참가자로 제한됨으로써 사실상 현재 알츠하이머병을 근본적으로 치료하는 공식적인 치료제가 없는 상황이다.

  알츠하이머병에 대해 주로 사용되는 약물 치료제로는 타크린(Tacrine), 리바스티그민(Rivastigmine), 갈란타민(Galantamine), 도네페질(Donepezil)과 같은 신경인지기능 활성제인 아세틸콜린 분해효소 억제제(AChE 억제제), NMDA 수용체 길항제 등이 있으나, 병의 진행을 지연시키거나 멈추게 하는 효능이 명확하게 나타나지 않았다.

  현재 알츠하이머병치매 치료법은 약물치료를 포함한 다양한 수단을 이용해 인지기능이 가능한 한 악화되지 않도록 하고 치매 증상이 완화되도록 관리하는 역할을 한다. 아직은 증상을 완화시키고 진행을 지연시킬 수 있는 알츠하이머 치료제가 임상현장에서 사용되고 있으며, 대표적인 약물로 아세틸콜린 분해효소 억제제가 있다. 이 계열의 약물은 병의 진행을 완전히 막을 수는 없으나 약 6개월에서 2년 정도 진행을 늦추는 효과가 있으며, 알츠하이머병 환자의 뇌에서 감소되어있는 아세틸콜린이라는 신경전달물질의 양을 증가시킴으로써 작용하며 뇌손상이 심하지 않은 경도 및 중등도 환자에 보다 효과적이다. 중등도 이상으로 진행된 알츠하이머병에서는 NMDA 수용체 길항제가 사용되기도 하며, 비약물적 치료가 약물치료와 병행하여 사용되기도 한다. 비약물치료 기법으로는 손상된 인지영역을 훈련시키거나, 손상되지 않은 인지영역을 극대화하여 손상된 인지영역을 보완해주는 기억력 훈련, 인지재활치료, 현실 지남력 훈련 등이 알려져 있다.

  알츠하이머병에서 가장 중요한 미충족 수요는 질병 진행을 늦추거나 더 좋은 삶의 질 제공을 목표로 하는 질병수정요법이라고 할 수 있다. Crenezumab, Solanezumab, Elenbecestat, Verubecestat, Lanabecestat와 같은 알츠하이머 후보 신약물질의 경우에는 효능이 부족하고, Atabecestat의 경우에는 간독성이 있어서 치료제로서의 성공이 불확실하다. 보다 근원적인 치료를 목표로 하는 Anti-β-amyloid antibodies 계열의 Biogen의 Lecanemab, Roche의 Gantenerumab, Eli Lilly의 Donanemab 등과 같은 아밀로이드 연쇄반응을 타겟으로 하는 질병-수정-요법 치료제들이 개념증명(Proof-of-concept)을 보여주고 잠재적 효능을 보여주는 증거가 있어 치료제로서의 승인이 긍정적인 상황이다.

  다른 질병-수정-요법인 Roche의 Semorinemab와 Biogen의 Gosuranemab과 같은 anti-tau요법은 임상 2상에서 1차/2차 평가지표 불충분 등 개념증명을 아직 못하였고, RAGE Inhibitor 계열인 Pfizer의 Azeliragon, tyrosine-kinase inhibitor 계열인 ABScience의 Masitinib 등은 설득력 있는 증거를 제시하지 못하여 향후 전망이 부정적이다.

  인지증상, 인지기능개선 치료제는 알츠하이머병 관리에 대한 다중모드 접근법의 일부로서 치료에 중요한 역할을 하며, 다중모드 접근법(Multimodal approaches)은 전략훈련이나 과정훈련에 더하여 신체적 활동, 생활방식의 변화, 사회적 활동 및 상호작용, 인지기능과 관련된 다양한 사회적 요소를 더함으로써 인지 예비력과 인지 형성력에 영향을 미치는 다양한 요소들을 포함하는 접근법이다. 알츠하이머병 환자의 신경정신병 증상 치료를 위해 새로운 기전의 인지증상 개선을 위한 새로운 병용치료제가 필요하지만, 최근 이러한 치료제들이 개발에 실패하여 현재로서는 인지증상 개선 치료옵션이 거의 없는 상황이다.

  알츠하이머병의 악화에 따라 환자에게는 망상, 환각, 초조증, 공격성 증가 등이 나타나며, 이는 환자와 간병인에게 큰 부담이 된다. Janssen의 Risperdal의 제네릭 의약품인 isperidone(Risperdal)이 알츠하이머 환자의 지속적인 공격성 증가증상을 단기적으로 치료하기 위해 승인되었으나, 충분한 효력이 없으며, 대부분의 항정신병 제제는 심각한 심혈관 관련 부작용을 일으킬 수 있는 위험이 있다. 알츠하이머 환자의 행동증상 개선 치료제로 Lundbeck/Otsuka의 Rexulti, Otsuka/Avanir의 AVP-786, Axsome의 AXS-05 등이 출시예정이며, Antidepressants계열의 기존 치료제인 Nuplazid(Pimavanserin)도 향후 치매 관련 정신병에 대한 적용 확장이 예상된다.

  치매의 전 단계인 경도인지장애 단계에서 적절한 치료와 관리를 받으면 치매로 진행되는 것을 막을 수 있으며, 이미 신경 세포가 손상돼 치료가 불가능한 치매와 달리, 경도인지장애 환자의 10%는 치료를 통해 정상으로 회복할 수 있다. 알츠하이머병의 신속하고 정확한 조기진단은 최적 시기의 치료시점을 가지게 해주며, 향후 질병 수정 요법 치료를 받는 환자의 경우에는 장기적인 치료 결과를 개선하게 해줄 것으로 전망된다. 조기진단의 이점으로는 효과적인 질병수정요법(DMT) 치료를 사용할 수 있게 되고, PET 이미징과 같은 모든 진단도구를 사용하는 데 대한 제한이 없다는 장점을 들 수 있다. 알츠하이머병 치료제의 약가가 고가이고, 조기 진단이 치료 효과를 높이고 사회적 비용도 절감할 수 있으므로 바이오마커에 의한 조기 진단의 중요성이 더욱 강조되고 있어 치매증상의 진단 시장에 대한 전망이 밝다.

  위에서 언급한 알츠하이머병에서의 주요 미충족 수요는 다음과 같이 정리될 수 있다.

자료: 검색 자료를 기반으로 KISTI 작성

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