바이오인

아데노바이러스 플랫폼 기반의 백신 개발 동향 정보집

◈ 목차

제1장 개요

  1. 배경

제2장 아데노바이러스 분류 및 감염

  1. 아데노바이러스의 분류

  2. 아데노바이러스의 감염

     가. 호흡기 감염

     나. 소화기 감염

     다. 점막 감염

     라. 생식기 등 기타 감염

제3장 아데노바이러스의 국내외 발생 현황

  1. 국내 발생 현황

     가. 혈청형별 발생률

     나. 주요 혈청형별 항체 보유율

     다. 국내 아데노바이러스 혈청형별 항체 보유율 (2019년 기준)

  2. 국외 발생 현황

     가. 아시아

     나. 아메리카

     다. 유럽

     라. 아프리카

제4장 아데노바이러스 벡터 개발 동향

  1. 아데노바이러스 벡터 개발

  2. 아데노바이러스 벡터 개발 기술

     가. 체외결합 방법

     나. 상동 재조합 방법

     다. lox 재조합 방법

     라. 세균 인공염색체 기술

     마. CRISPR-Cas9 시스템

  3. 아데노바이러스 벡터 백신

  4. 아데노바이러스 벡터 기반 치료제

  5. 아데노바이러스 벡터의 장점

  6. 아데노바이러스 벡터 개발시 고려사항

참고문헌

◈본문

제1장 개요

1. 배 경

 아데노바이러스(Adenovirus)는 1953년 발견된 이후 바이러스 게놈의 안정성과 숙주세포에 유전자 돌연변이를 유발하지 않을 뿐만 아니라 유전자 전달 및 도입 등의 장점으로1980년대 유전자 전달 수단으로 개발되어 암 및 기타 악성 종양의 유전자 치료, 백신 개발을 위한 벡터로 사용되어 왔다. 현재까지 아데노바이러스 벡터의 효율성을 향상시키기위한 다양한 벡터가 개발됐으며, 최근 COVID-19 백신에 아데노바이러스 벡터가 활용되었다. 아데노바이러스 벡터 백신은 여러 바이러스 벡터 백신의 일종으로, 바이러스의 병원성 또는 복제에 필요한 유전자를 제거하여 병원성을 없애거나 자가복제가 불가능하게 하여 안전성을 높였으며, 아스트라제네카사에서 개발한 코로나19 백신은 침팬지 아데노바이러스 벡터 기반으로 코로나19의 스파이크 단백질을 발현하도록 개발되었다.

 아데노바이러스 벡터를 이용한 백신을 개발할 때 벡터로 사용되는 아데노바이러스 혈청형에 대한 인체 중화항체 양성률을 고려할 필요가 있다. 만약 사람에서 아데노바이러스 벡터로 사용되는 혈청형에 대한 면역이 광범위하게 획득되어 있으면, 동일한 혈청형의 벡터를 이용한 백신을 투여할 때 사람의 체액성 면역에 의하여 감염이 제한되어 백신의 효능이 저하될 가능성이 있거나, 또는 과도한 면역반응으로 아데노바이러스벡터의 안전성 문제를 일으킬 수 있을 것이다. 따라서 국내 사람 아데노바이러스 혈청형별 항체 보유율 정보는 국내에서 아데노바이러스 벡터를 이용한 백신 개발 전략에 도움이 될 수 있다.

 이에 아데노바이러스 벡터 기반의 백신 개발 지원을 위해 국군의학연구소에서 2021년8월부터 2023년 7월까지 수행한 용역과제인 ‘사람 아데노바이러스 주요 항체 국내 보유율 모니터링 및 항체가 분석법 개발’ 연구 결과인 아데노바이러스 특징, 국내외 발생현황, 아데노바이러스 벡터 제조 및 개발 사례 등을 수록하였다. 이러한 정보는 국내 아데노바이러스 벡터 개발 및 이를 이용한 백신 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

제2장 아데노바이러스 분류 및 감염

1. 아데노바이러스의 분류

 사람 아데노바이러스(Human adenovirus, HAdV)는 1953년 Rowe 등이 편도조직에서 다른종의 바이러스를 연구하던 도중 처음으로 아데노바이러스를 발견했고, 최초로 분리된 곳이 사람의 인두편도(adenoids)이었으므로, 아데노바이러스라는 이름이 붙여졌다. Adenoviridae family와 genus mastadenovirus에 속하는 사람 아데노바이러스의 지름은 약 90-100nm, 무게는 약 150 MDa이며, 약 100 만개의 아미노산을 보유하고 있는 이중가닥DNA 바이러스로 외피가 없는 정이십면체 모양이다 (그림 1). 아데노바이러스는 외피의 주요 단백질인 penton, hexon, fiber의 구조에 의해 특이적인 혈청 중화반응 또는혈구응집반응이 나타나므로, 단백질의 구조를 결정하는 유전자들의 염기서열 특징을 분석하여 혈청형을 명명하였으나, 현재는 아데노바이러스 전장 염기서열 분석을 통한 혈청형으로 명명되고 있다.

그림 1. 사람 아데노바이러스 구조

 사람 아데노바이러스의 1/3은 인간 질병과 관련이 있으며, 임상적으로 관련된 바이러스 질병의 8%를 유발하는 것으로 추정되고 있다. 일반적인 아데노바이러스 질환에는 어린이와 군인 신병의 호흡기감염, 유아 위장염, 안구 감염 등이 있으며, 요로감염, 심근염, 뇌수막염 및 급성 출혈성 방광염도 유발하는 것으로 보고되었다. 특히, 소아 및 면역이 저하된 사람의 이환 및 사망의 원인으로 아데노바이러스가 적지 않은 부분을 차지하고 있으나, 아데노바이러스 감염을 예방하는 백신 또는 특이적인 항바이러스제는 아직 개발되어 있지 않으며, 현재는 감염의 증상을 완화하는 수액 보충, 해열제 등의 대증요법(symptomatic therapy)에 의존하고 있다.

 아데노바이러스는 세포 증식과 관계없이 다양한 세포를 감염시킬 수 있고, 돌연변이 위험이 낮으므로 유전자 치료에 가장 많이 사용되어왔다. 아데노바이러스 복제에 관여하는 유전자를 제거하고 원하는 유전자를 끼워 넣은 재조합 아데노바이러스를 항원 유전자를 전달하는 벡터로 활용하고 있으며, HAdV5, 26, 35, 43과 CAd2(canine adenovirus type 2), ChAd2(chimpanzee adenovirus type 2) 등이 사용되고 있다.

 아데노바이러스가 처음 발견된 1953년 이후로 현재까지 113개의 혈청형이 사람에게 감염을 일으키는 것으로 알려져 있다 (그림 2). 사람 아데노바이러스는 생물학적 및 형태학적 기준, 핵산 특성 및 상동성에 의해 A (HAdV-A)부터 G (HAdV-G)까지 7가지 그룹으로 나눌 수 있다 (표 1).

그림 2. 아데노바이러스 A-G그룹에 대한 103개의 혈청형의 계통 발생학적 분석

표 1. 아데노바이러스 그룹별 혈청형 비교

...................(계속)

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