바이오인

암 치료 반응 모니터링을 위한 ctDNA 연구 동향

Trends in ctDNA research for monitoring cancer treatment response

㈜ 젠큐릭스       홍성혜

◈ 목차

1. 서론

2. 본론

2.1. ctDNA를 활용한 암 연구

2.2. ctDNA 임상적 활용 분야

2.3. ctDNA 분석 방법들

3. 결론

4. 참고문헌

◈본문

요약문

  2016년, 저자가 BRIC 동향리포트에 미국 오바마 정부에서 발표한 정밀의료 이니셔티브(Precision Medicine Initiative)와 당시 바이든 부통령이 주도한 암 정복 국가 정책인 캔서문샷(Cancer moonshot)에 대한 소식을 전달한 지도 어느덧 8년이 다 되어 간다. 정밀의료의 목표는 다양한 생물학적 정보들을 통해 환자에게 가장 효과적이고 안전한 치료를 제공하여 치료 효과를 극대화하고 부작용을 최소화하여 개인의 건강을 개선하는 것으로 하고 있다. 정밀의료 이니셔티브가 시작된 이후 전 세계 많은 연구자들이 정밀의료를 어떤 방법을 통해 이룰 수 있는지 찾고자 노력했다. 그로 인해 다양한 분야에서 많은 연구들이 수행되었고, 그 결과들이 여러 학회나 저널 등을 통해 발표되고 있다. 이러한 연구들을 통해 현재는 예전과는 다른 암 치료 환경들이 만들어지고 있으며(신약개발, 치료 가이드 변경), 이와 관련된 새로운 산업들도 발전하고 있다.

  그 많은 연구들 중 가장 저자의 눈에 띄는 건, 액체생검(Liquid biopsy) 특히 순환종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)를 암 진단 및 치료 모니터링으로 활용한 분야다. 암을 진단함에 있어 아직까지 표준 진단법은 조직생체검사(조직생검)이지만, 최근에는 정밀한 유전자 분석 기술들의 발전으로 액체생검을 이용해 환자에게 부담을 줄 수 있는 조직생검의 단점을 보완하며 암 진단 및 치료 모니터링에 활용할 수 있는 방법을 찾고자 속도를 내고 있다. 이번 리포트를 통해 액체 생검 중 가장 많은 발전을 이룬 ctDNA를 활용한 고형암 치료 모니터링(추적관찰)에 대한 최근 동향을 살펴보고자 한다.

1. 서론

  2019년, 미국에 본사를 두고 캔서문샷(Cancer moonshot)의 참여 단체로서 전 세계 암 환자들을 돕고, 치료 연구를 촉진하며 혁신적인 치료법의 효과를 높이기 위해 연구 및 정책을 지원하는 비영리 단체인 “Friends of Cancer Research”에서 하나의 질문으로 프로젝트(ctDNA for Monitoring Treatment Response in Cancer, ctMoniTR)가 시작되었다.

  “과연, ctDNA 수치의 변화가 암 치료 효과를 정확하게 반영할까?”

  이 프로젝트는 20개 이상의 후향적 임상시험에서 얻은 데이터를 취합하여 여러 암 유형과 다양한 치료법에 대한 반응의 초기 지표로 ctDNA의 변화가 사용될 수 있는지 신속하게 조사하는 것을 목표로 두고 있다. 이 프로젝트에는 단일 연구기관이 아닌 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA), 국립보건원(National Institute of Health, NIH), 다수의 제약 및 진단 회사, 주요 암 연구 기관 등 많은 사람들이 모여 연구를 시작했다. 이들은 치료의 조기 종점으로 ctDNA의 변화를 사용하는 것을 검증하여 의사와 환자가 비침습적인 방법을 이용해 치료 효과가 있는지 또는 치료법을 변경해야 하는지 이해하는 데 도움이 될 수 있는 연구 결과를 도출하고자 했다. 즉, 항암제의 효과를 신속하게 식별하는 연구를 가속화하고 궁극적으로는 환자에게 이러한 연구 혜택들이 더 빨리 도달할 수 있도록 의료 정책에 반영하는 것이 이 프로젝트의 목적이다. 최근에 ctMoniTR pro-ject의 중간 결과들이 학회와 논문에서 발표되고 있는데, 대부분 ctDNA의 수치 변화는 환자의 암 치료 효과를 반영하고 있었다. 이렇듯 미국은 암 치료 모니터링으로서의 ctDNA의 가치를 인정하고 실제 임상에 빠르게 적용하고자 검증에 대한 속도를 내고 있는 것으로 보인다.

그림 1. ctMoniTR project timeline (https://friendsofcancerresearch.org/ctdna/)

  액체생검의 종류에는 대표적으로 순환종양 DNA (circulating tumor DNA, ctDNA), 순환종양세포(circulating tumor cell, CTC), 엑소좀(exosome)이 있다. 현재 순환종양세포와 엑소좀의 경우, ctDNA와 달리 아직까지 고순도로 분리되고 재현성이 안정화된 기술이 개발이 되지 않아 관련 임상 연구 및 산업 시장이 확대되지 못하고 있다. 이와는 반대로 ctDNA는 실제 임상활용 가능성을 확인하는 연구들이 여러 암 종에서 활발히 진행되었다. 또한 조기 암 진단에 ctDNA 수치가 기여할 수 있다는 연구 결과들도 발표되었지만(Newman et al., 2014), 여기서는 암 치료에 대한 모니터링으로서의 ctDNA 연구 동향에 대해서 알아보고자 한다.

2. 본론

2.1. ctDNA를 활용한 암 연구

  2016년 이후, 정밀의료가 본격적으로 논의되면서 ctDNA는 암 환자의 치료 반응을 모니터링하는 데 유용한 도구로 부상했다. 이러한 분위기를 반영하듯 암 연구분야에서 이전에 비해 ctDNA 관련 논문들이 쏟아져 나오기 시작했다 (그림 2).

  ctDNA는 종양 세포가 빠른 성장과 사멸의 반복 과정인 세포사멸(apoptosis), 세포괴사(necrosis), 식세포 작용(phagocytosis), 활성 분비(active secretion) 등 다양한 세포 메커니즘 과정에서 혈액에 방출한 DNA 조각으로, 이를 분석하여 암 환자에게 비침습적으로 종양에 존재하는 유전적 변화에 대한 구체적이고 역동적인 정보를 파악할 수 있다. 또한, ctDNA는 혈액 내에서 상대적으로 짧은 반감기(16분~2.5시간)를 가지므로 종양의 변화를 실시간으로 감지할 수 있다.

그림 2. ctDNA 연구주제 관련 연대별 논문 출판 수 변화(PubMed* 2023년 10월 9일 자)

*미국 국립 의학도서관의 NCBI(National Center for Biotechnology Information)에서 제작하여 무료로 제공하는 의학서지정보 데이터베이스

  그럼, ctDNA는 어떻게 발견되었을까?

  1948년, 혈액 내 떠다니는 세포유리핵산(cell-free nucleic acids) 또는 무세포 DNA(cell-free DNA, cfDNA)라고 불리는 DNA 조각들이 있다는 것이 만델(Mandel)과 메타이스(Metais)에 의해 처음 관찰되었다 [1]. 그리고 수년에 걸쳐 다양한 연구를 통해 혈류에 cfDNA가 존재한다는 사실을 확인했다 (그림 3). 이후, ctDNA의 현대적인 개념과 연구는 1977년 필라델피아 알버트 아인슈타인 메디컬 센터의 핵의학 및 방사선 치료학과의 레온(Leon S.A.)과 동료들이 연구한 논문에서 처음으로 보고되었다 [2]. 이들은 암 환자의 혈청(serum)에서 free DNA를 검출하고, 이것이 암 유전적 변화를 반영한다는 것을 확인하며 ctDNA의 개념을 처음으로 도입했다. 이 연구에서는 치료 후, 암 관련 free DNA의 양이 감소하거나 변화함을 관찰하여 치료 효과와의 연관성을 시사했다. 이러한 결과는 암의 진단 및 치료 과정에서 ctDNA의 잠재적인 유용성을 보여주며, 이후의 ctDNA 연구에 큰 영향을 미쳤다.

ctDNA가 cfDNA와 다른 점은 암 환자의 전이 병소를 포함한 모든 종양 조직에서 혈액으로 유리되어 암 특이적이기에 암 관련 유전자들의 다양한 돌연변이들(point mutation, deletion, fusion, methylation)을 포함하고 있으며, ctDNA 가닥의 길이는 146bp로 cfDNA (166bp)에 비해 20bp정도 짧다 (그림 3).

그림 3. cfDNA와 ctDNA 차이 [3-4, 재가공]

...................(계속)

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