바이오인

오가노이드를 이용한 감염질환연구동향

◈ 목차

• I.서론

• II.본론

• III.결론

• IV.참고문헌

◈본문

1. 서론

  오가노이드(Organoid) 혹은 장기유사체는 배아줄기세포(Embryonic Stem Cell, ESC), 성체줄기세포(Adult Stem Cell, ASC), 유도만능줄기세포(Induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)로부터 자가재생(Self-renewal)과 분화(Differentiation) 및 자기조직화(Self-organization)을 통해 형성된 3차원 세포 집합체이다. 오가노이드는 주로 정상조직을 모방하여 기전연구 등에 사용되기도 하지만, 암, 치매, 감염과 같은 질환을 체외(In-vitro)에서 모방하고, 질환의 기전이나 치료제의 효능을 평가하기 위해 많이 연구되고 있다. 오가노이드 질환모델 중에서 최근 코로나바이러스감염증-19(Coronavirus Disease 2019, COVID-19)와 같은 감염질환 유행으로 오가노이드를 감염질환연구에 활발히 활용되고

있다. 감염(Infection)은 병원체가 숙주 내에서 분열 증식하고 있는 상태로 그 결과 사람에게는 질병이나 면역 반응을 일으키게 되며, 감염질환(Infectious Disease)은 “어떤 특정 병원체 혹은 병원체의 독성 물질 때문에 일어나는 질병으로 병원체 혹은 독성 물질에 감염된 사람, 동물 혹은 기타 병원소로부터 감수성 있는 숙주(사람)에게 전파되는 질환”을 말한다. 이러한 질환의 기전 또는 질환 치료를 위해서 인체를 대상으로 실험하기 전에 체외에서 생체와 유사한 오가노이드 모델을 이용하려는 연구들이 최근에 활발하게 연구되고 있다. 감염질환 모사 오가노이드는 주로 ESC, ASC 또는 iPSC를 이용하여 3차원 세포배양 과정을 통해 자가재생과 분화 및 자가조직화 특성을 갖게 된다. 감염질환은 주로 바이러스, 세균 등 미생물에 의한 감염으로 그 위해도에 따라 주로 장, 폐, 간 오가노이드의 감염질환 모델이 활발하게 연구되고 있다. 또한, 최근 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)로 인해 발생하는 급성 호흡기 질환인 코로나바이러스감염증-19(Coronavirus Disease 2019, COVID-19)을 모사한 폐, 혈관, 신장 오가노이드 모델도 활발하게 연구되고 있다. 본 동향보고서에서는 장기 및 인체 구조물에 대한 감염질환 오가노이드 모델을 소개하고, 각 모델 별로 오가노이드 제작에 사용된 세포를 분류하여 연구동향을 소개하고자 한다.

2. 본론

2.1 오가노이드란?

2.1.1. 오가노이드 정의

사람의 체세포나 줄기 세포(다른 유형의 세포가 발생하는 세포)를 실험실에서 배양하여 만든 3차원 소형 기관과 같은 구조체를 오가노이드(Organoid)라고 한다. 즉, 장기를 뜻하는 'organ'에 유사함을 뜻하는 접미사 ‘oid’을 붙여서 장기유사체를 오가노이드라고 한다. 오가노이드는 다양한 유형의 세포를 포함하며 인간 조직 및 기관의 구조, 조직 및 일부 기능을 밀접하게 모방한다. 사람의 종양 세포로 만들어진 오가노이드는 원래 종양에서 발견된 것과 유사한 조직학적, 유전학적, 분자학적 특징을 가지고 있다. 오가노이드는 실험실에서 정상 조직이나 암과 같은 질환이 어떻게 형성되는지 연구하고, 사람들에게 투여되기 전에 새로운 약물의 효능과 기타 유형의 치료법을 테스트하는 데 사용된다. 

오가노이드를 만드는 재료는 ESC, ASC, iPSC가 있으며, 이러한 세포들은 자가재생 또는 자가 조직화를 통해 3차원 세포 집합체를 형성하는데 이를 오가노이드라고 부른다 [1, 2]. 예를 들면, 장 오가노이드는 인체 장기를 모방하는 것으로 인체 장조직이 가지고 있는 장술잔 세포(Goblet Cell),

상피세포(Enterocyte), 장내분비세포 (Enteroendocrine Cell), 장 줄기세포(Intestinal Stem Cell)로 구성되고 영양분 흡수와 수분을 배출하는 융보(Villus)와 움(Crypt)이라는 울퉁불퉁한 특이한 구조를 모사해야 한다. 

오가노이드의 주요 응용분야는 크게 질환모델과 재생치료분야가 있다. 암, 치매, 감염 등과 같은 질환을 세포 기반의 오가노이드 모델로 모사하면, 사람 또는 동물을 대신하여 질환의 기전을 연구할 수 있을 뿐만 아니라 신약 개발 분야에도 활용될 수 있다. 따라서 오가노이드를 이용한 질환모델은 동물 대체 실험방법으로 주목받고 있으며, 신약후보물질의 임상실험 전 성능을 검증하여 비용과 시간을 획기적으로 줄일 수 있는 중요한 실험법으로 많은 개발이 이루어지고 있다. 또한, 오가노이드는 인체 모사도가 매우 높기 때문에 기존 동물 질환 모델로는 진행하기 어려웠던 다양한 질환 연구에 이용 가능하다. 오가노이드를 이용한 재생치료는 손상된 조직을 정상 상태와 유사하게 복구시키는 세포치료제이다. 오가노이드를 장기의 손상된 부위에 이식했을 때 손상 조직을 복구하거나 대체하는 능력이 탁월하다. 이러한 재생능력을 활용하여 다양한 난치병 치료제를 개발할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 

최근에는 오가노이드 분야에서 암 질환을 모사하는 연구가 활발하며, 암 오가노이드(Cancer Organoids)는 암환자의 암 조직에서 분리하여 체외에서 배양하게 되어 기존에 줄기세포의 분화를 이용하여 인체장기를 모사하는 오가노이드와 차이가 있다. 암 오가노이드는 암환자의 특이적인 기질을 반영하며, 암환자의 항암제/방사선 치료 전에 체외에서 암 환자의 반응을 예측하는 연구들이 이루어지고 있으며, 암 오가노이드를 튜머로이드(Tumoroids)로 명령하기도 한다.

2.1.2. 오가노이드 유래세포 종류

오가노이드는 ESC, ASC 또는 iPSC로부터 자가재생과 분화 및 자기조직화를 통해 형성된 3차원 세포집합체로써 세포를 3차원 배양법으로 응집 및 재조합하여 제작하며, 모델링된 장기를 구성하는 특이적 세포를 포함하고 있다.

배아줄기세포(Embryonic Stem Cell, ESC)는 배아에서 유래한 줄기세포로 배아가 분화되기 전, 세포를 분리해 증식할 수 있도록 만든 줄기세포이다. 정자와 난자가 결합된 수정란이 세포 분열을 하면 여러 개의 세포가 뭉친 배반포(Blastocyst)가 만들어지는데, 이 배반포 안에 혈액, 뼈, 피부 등 인체 조직으로 성장할 수 있는 내부세포괴(Inner Cell Mass)가 생긴다. 이를 분리해 특정 환경에서 배양하면 분화 능력을 지닌 ESC가 된다. 이렇게 체외에서 분리 배양된 ESC는 인체의 어떠한 종류의 세포나 조직으로 분화할 수 있어 흔히 ‘만능 줄기세포’라고도 불린다 [3].

성체줄기세포(Adult Stem Cell, ASC)는 초기 분화 단계를 거쳐 정해진 기능의 세포로만 분화하는 줄기세포로써 초기 분화 단계를 이미 끝마쳐 세포의 기능이 정해져 있다. 자신의 기능에 따라 특정 세포로만 분화될 수 있는 성체줄기세포는 조직이나 기관의 세포 특성을 유지함과 동시에 손상된 세포를 재생하는 역할을 한다. 피부에 상처가 나면 아물고 새 살이 돋는 것과 같은 원리이다. 수정란이 분열해 생긴 배아의 중간 부분에서 분화된 연골, 골조직, 지방조직 등에 존재하는 중간엽 줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)가 대표적인 성체줄기세포이다 [3].

유도만능줄기세포(Induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)는 분화를 마치고 성숙된 세포의 성장 과정을 거꾸로 돌려 만든 줄기세포로 성장을 마쳐 더 이상 분화할 수 없는 체세포를 거꾸로 분화시킨 세포이다. 줄기세포와 같은 기능을 가지도록 인위적으로 만든 세포로, 발생 과정으로 인해 흔히 ‘역분화 줄기세포’라고도 한다. 유도만능줄기세포는 배아를 분리하지 않아도 줄기세포를 얻을 수 있고, 성숙된 세포에서 만들어지기 때문에 면역 거부 반응 문제가 없다는 장점이 있다 [3].

표 1. 오가노이드 유래세포 종류 [3, 4]

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