바이오인

Antibody-drug conjugates (ADC) 항암치료제 최신 동향

◈ 목차

• 1.서론

• 2.본론

• 3.결론

• 4.참고문헌

◈본문

• 1.서론

 세포독성 항암제를 사용하는 화학요법은 수십 년 동안 암치료를 위한 주요한 방법이었다 [1]. 고전적인 화학요법은 DNA 합성 또는 세포 대사를 저해하는 저분자 화합물을 사용하여 종양세포를 직접적으로 공격하고 세포 분화를 억제하여 종양세포를 사멸시킨다. 하지만 이러한 세포독성 항암제

는 종양세포뿐만이 아니라 정상 세포도 공격하기 때문에 심각한 부작용을 초래하고 치료 성공률이 낮다 [2]. 이러한 문제를 해결하기 위해 정상 세포는 회피하고 종양 세포만을 공격하는 새로운 항암제의 필요성이 대두되었고 표적화 능력을 갖춘 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate, ADC)가 개발되었다. ADC는 화학적 링커를 통해 단클론 항체(monoclonal antibody, mAb)와 세포독성 약물을 결합한 형태로 구성되며, 항체의 표적 특이성을 이용하여 기존 화학요법의 부작용을 개선하기 위해 고안되었다 [3]. ADC의 개념은 1900년도 Paul Ehrlich에 의해 처음으로 제안된 “magic bullets”에서 시작되었다 [4]. 그는 side-chain theory를 바탕으로 세포의 면역 반응에서 항체가 생성되는 과정과 항원-항체의 결합 상호작용을 설명하였으며, 질병을 유발시키는 표적 유기체만 선택적으로 공격할 수 있는 magic bullets 개념을 항체에 도입하였다. 이후 magic bullets 개념은 표적 질환세포만을 선택적으로 치료할 수 있는 ADC로 확장되었고 1950년대에 methotrexate를 항체에 결합한 연구에서 처음으로

항체-약물 접합체 제작에 성공하였다 [5]. 그 후 1975년에 개발된 hybridoma법에 의해 높은 균질성과 항원 결합능을 보유한 mAb의 생산 효율이 비약적으로 증가되었고, 이는 ADC 개발과 관련한 연구의 발전에 일조하였다 [6]. 이 후 humanized mouse IgG가 개발되면서 mouse IgG에서 면역원성 문제를 개선한 humanized mAb를 기반으로 한 ADC의 임상 시험이 수행되었다 [7]. 2000년에 급성 골수성 백혈병 치료에 사용되는 항체-약물 접합체인 Gemtuzumab ozogamicin이 최초의 ADC로 FDA 승인을 받았으며, 현재는 전 세계적으로 13종류의 ADC가 FDA승인을 받아 시장에 출시되어 있으며 100종류 이상의 ADC 후보가 연구되고 있다 (그림 1) 

그림 1. ADC 발전 주요 타임라인 [3,27]

최근 들어 ADC 신약이 미국 FDA에 연이어 승인되고 있고, ADC 관련 임상 연구 및 신약 개발 규모 또한 점차적으로 증가되고 있다. 글로벌 ADC 치료제 시장 규모는 2019년에 약 30억 달러를 달성하였으며, 2026년에는 약 300억 달러로 성장할 것으로 전망된다. 또한 현재 AstraZeneca, Gilead Sciences, MSD 등의 글로벌 제약사들이 ADC 개발 사업을 진행하고 있어 글로벌 시장에서의 입지 또한 확대되고 있다 [8]. 현재 항암 치료에서 각광받는 면역 항암제와 함께 ADC는 차세대 바이오 의약품 시장의 주요 트렌드가 되고 있다.

• 2.본론

ADC는 항체, 세포독성 약물 및 이들을 연결하는 링커로 구성되어 있다. 종양 세포를 특이적으로 공격하기 위해서 ADC는 혈액에서 순환하는 동안 안정적으로 유지되어야 하며, 항체가 정확하게 표적 세포에 도달하였을 때 세포독성 약물을 방출하여야 한다. ADC의 각 구성 요소는 인체에 투여되었을 때의 치료 효능 및 안전성과 연관되며, ADC 개발과정에서 표적 항원, 항체, 세포독성 약물, 링커 및 접합 방법 등의 최적화가 수반되어야 한다 [3].

그림 2. ADC 구성 요소 및 역할 [25, 26]

2.1.1. 표적 항원

종양 세포에 발현된 표적 항원의 규명은 ADC의 결합 성능, 약물의 전달 경로 및 치료 효과를 결정한다. 따라서 표적 항원을 선택하는 것은 ADC 개발에서 매우 중요하며 아래와 같은 조건을 충족해야 한다. 첫째, 종양 외 세포의 독성을 줄이고 약물이 종양만을 특이적으로 사멸시키기 위해 표적 항원은 종양 세포에서 높은 발현율을 가져야 하고 정상 세포에서는 발현율이 없거나 낮아야 한다 [9]. 둘째, 표적 항원은 순환되는 항체가 쉽게 결합하기 위해서 세포 내부보다는 표면에 발현되어야 한다 [10]. 셋째, 세포독성 약물의 효능을 향상시키기 위해 약물이 세포 내부로 수송되어 방출 되어야 하며, 표적 항원은 ADC가 세포 내로 이입되는 것을 촉진하며 내재화 특성을 가져야 한다[11]. 위 조건을 만족하는 HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)는 특정 종양에서 정상 세포에 비해 발현율이 약 100배 더 높은 분자이며 ADC개발에 있어서 모델 표적 항원으로 사용되고 있다 [12].

2.1.2. 항체

항체는 ADC의 주요 구성 요소이며 세포독성 약물을 종양 세포에 전달하기 위해 표적 특이성을 보유해야 한다. 항체는 표적 항원에 대해 높은 결합 친화력과 낮은 교차 반응성을 가져야 하며, 순환계에서 높은 안정성 및 낮은 면역원성을 보유해야 한다. 특히 면역원성은 초창기의 ADC 개발에서 사용한 마우스 유래 항체가 인체에서 심각한 면역원성 부작용을 초래한 원인이 되었다 [13]. 하지만 유전공학 기술의 발전으로 인해 인간화 항체와 키메라 항체가 개발되었고 이들은 낮은 면역원성을 나타내어 실제로 높은 치료 효과를 나타내었다 [14]. 하지만 키메라 항체는 마우스 항체의 가변영역을 사용하기 때문에 인체 내에 투여하였을 경우 면역원성이 발생하고 치료 효능이 감소되는 경우가 보고되었으며, 이를 보완하고자 최근에는 키메라 항체를 대신하여 완전 인간화 항체(fully humanized antibody)가 사용된다. 완전 인간화 항체를 사용한 ADC는 체내에서 면역 반응을 일으키지 않고 항-인간 항체(anti-human antibody)를 생성하지 않는다 [15]. 현재 FDA 승인을 받은 ADC 제품 중 8종이 humanized antibody를 기반으로 하고 있다.

...................(계속)

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.