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[NRF R&D Brief-2024-15호] 항체-약물 중합체(ADC, Antibody-drug conjugate)

◈본문

• 1.항체-약물 중합체 (Antibody-drug conjugate)란?

• ○항체-약물 중합체(ADC, Antibody-drug conjugate)는 단일 클론 항체와 세포 독성을 갖는 항암 물질(페이로드, payload)이, 화학 합성된 링커(linker)를 통해 연결되어 만들어진 중합체로서 높은 선택성으로 암세포를 표적 하는 항체의 특성과 높은 항암 효과를 나타내는 약물의 특성이 결합 되어 있는 물질임.
  

• ○다른 화학 요법 치료제와 비교 시에 항체-약물 중합체 약물은 종양세포 표면에서 높게 발현되는 특이적인 암 항원에 항원-항체 반응을 통하여 항체가 결합하여 세포 내로 들어간 후에 세포 독성 약물을 방출하게 되므로 높은 약효를 나타낼 수 있어 종양 세포에 최대 허용 용량을 높이고, 최소 효능 용량을 낮추고 전신 노출을 최소화할 수 있어 안전성을 극대화하면서 유효성을 높일 수 있는 장점이 있음.

• ○’23년 현재까지 14종의 항체-약물 중합체가 미국 FDA의 승인을 받았으며 현재 100종 이상의 항체-약물 중합체들이 임상 개발 단계이며 수백 종의 항체-약물 중합체들이 임상연구 중임.

• 2.왜 주목받고 있나?

• ○항체-약물 중합체는 암치료에 있어 마법의 탄환(magic bullet)으로 일컬어지고 있음. 

• ╺︎전통적인 화학 항암제의 경우 강한 세포독성으로 암세포의 세포 사멸 효과는 우수하나골수, 소화기 등과 같은 장기에 심한 독성으로 항암 효능을 극대화할 수 없는 한계가 있음.

• ╺︎정상세포와는 달리 종양 세포에서만 특이적으로 발현하는 표면 항원들이 규명되고 검증 되면서 이를 타겟하는 단일 클론 항체가 기존 화학 항암제를 대체하는 새로운 항암제로 개발되었음. 하지만 단일 클론 항체 기반 항암제의 치료 효능이 기대에 미치지 못한 것으로 평가되면서, 항암 효능과 부작용을 개선하기 위한 차세대 항암제로 항체-약물 중합체 개발이 시작되었음.

• ╺︎항체-약물 중합체에는 암세포 표면에 특이적으로 발현되는 항원에 결합하는 단일 클론 항체와 높은 암세포 독성을 나타내는 항암 약물이 결합되어 있어, 강력한 암세포 사멸작용을 나타내면서 상대적으로 전신 독성이 낮아 암 치료에 있어서 “마법의 탄환”으로 불리고 있음.

• ○항체-약물 중합체를 이용한 신약의 개발이 최근 신속하게 이루어지고 있음.

• ╺︎2000년에 와이어스 제약회사(현재는 화이자)가 급성 골수성 백혈병 치료제로 개발한 마일로탁(Mylotag)은 CD33 표적 항체와 calicheamicin이 결합된 항체-약물 중합체로서 최초로 미국 FDA 승인을 받음. 그 이후 14종의 항체-약물 중합체가 미국 FDA 승인을 받았으며, 이 중 10종이 2018년 이후에 승인을 받은 약물로 최근 항체-약물 중합체의 신약 승인이 크게 증가하고 있음.

• ╺︎현재 새로운 표적 항원 발굴, 항체 구조 개선, 세포독성 물질 개량, 및 링커 최적화를 통하여 항암 내성, 약물 동태 안정화 및 off-target 독성이 개선된 3세대의 항체-약물 중합체가 개발되고 있어 차세대 신약으로 각광받고 있음.

• 3.최근 많은 연구가 이루어지고 있나?

• ○항체-약물 중합체 연구는 의약품 개발 분야 가장 중요한 주제 중에 하나로 1983년 최초의 임상 시험 이후 지속적인 연구가 진행되었으며, 특히 2000년 항체-약물 중합체의 첫 번째 의약품이 FDA에 승인된 이후 10년간 비약적으로 발전하여 관련 논문이 꾸준히 증가하고 있음. 

• ╺︎항체-약물 중합체 관련 일정 주기별 논문 출판 수 변화(PubMed)
  

• ╺︎2000년 마일로탁(Mylotag)이라는 첫 번째 항체-약물 중합체가 소아 백혈병 치료제로 FDA에 승인되었고, 2019년 Roche사의 캐싸일라(Kadcyla)가 고형암 치료제로 승인된 이후 고형암 치료제 개발이 늘고 있음.

• ╺︎항체-약물 중합체 개발에 있어 핵심 요인은 ① 종양 표면 특이적인 항원에 대한 항체 개발 ② 링커의 안정성 ③ 항체와 약물의 중합 방법 ④ 흔히 페이로드라고 불리는 화학 항암제의 선택 등임. 특히 종양 세포 표면의 항원을 강하게 결합하는 항체 공학 연구와 혈액 안에서는 상대적으로 분해되지 않고, 종양 세포로의 세포내이입 직후 빠르게 분해하는 링커의 최적화 연구가 활발히 진행되고 있음.

• ╺︎일부 종양에서 발견되는 항체-약물 중합체에 대한 저항성은 ① 표면 항원 ② 항체-약물 중합체의 종양 세포내 이입 ③ 세포주기의 변화 ④ 라이소좀의 기능변화 ⑤ 항 세포 사멸 신호 증가 등으로 획득되는 것으로 알려져 있음. 최근 연구는 ① 항체 최적화 ② 항체-약물 중합체의 종양 세포 내 투과 ③ 항체-약물 중합체의 표면 개질 ④ 페이로드의 변화 등을 통해 항체-약물 중합체에 대한 종양 세포의 저항성을 극복하는 전략들이 개발되고 있음.

...................(계속)

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