바이오인

차세대 생물방어 연구

◈본문

우리는 과거 중세 유럽을 무너뜨린 ‘흑사병(페스트균 감염) 대유행’이라는 역사적 사실을 알고 있으며, 현재 코로나-19 팬데믹(COVID-19 Pandemic)을 실제로 겪고 있고, 미래 또 다른 전염병 출현 위협에 떨고 있습니다. 포스트 코로나 (Post Corona) 시대로 접어든 현재, 우리는 지난 아픔을 잊고, 나아가 또다시 발생할지 모를 전염병에 대한 불안에서도 서둘러 벗어나야 합니다. 한국생명공학연구원은 ‘국가아젠다연구부’를 조직하여 이와 같은 국가적·사회적 현안을 해결하기 위해 노력해왔습니다. 특히, 2019년부터 운영 중인 ‘차세대 생물방어 특화연구실’ 내 본 연구팀에서는 다양한 감염성 병원균을 조기 진단할 수 있는 인식물질(항체)을 발굴해내고 있습니다.

아마도 우리는 주변에 감기를 잘 걸리는 사람들에게 “면역력이 약하구나”라고 얘기해 본 적이 있을 겁니다. 여기서 ‘면역력’이라 함은 ‘항원-항체 면역 반응’으로 대표할 수 있습니다. 우리 인체는 외부의 위해 물질로부터 방어하기 위한 면역체계를 갖추고 있습니다. 여기서 항원은 면역체계가 인식하는 물질로 정의되어 집니다. 만약 항원이 질병을 유발할 정도로 위험한 것으로 인식될 경우, 인체의 면역반응이 일어나게 됩니다. 앞서 말한 감기 증상도 이 면역반응 과정 중 하나라 보시면 됩니다. 면역체계에 있어 대표적인 구성요소인 항체(면역글로불린)는 백혈구 일종인 B세포에서 생성되는 단백질입니다. 인체는 수천 종의 항체를 보유한다고 알려져 있으며, 이들은 위해 물질로서의 항원에 결합하여 직접 중화(항원 무력화)시키거나, 공격 대상으로 표시하여 면역 세포들(T/NK세포)에 의해 제거되도록 유도합니다.

항원-항체 면역반응을 기초로 본 연구팀을 포함한 몇몇 연구 그룹들은 마우스면역화기술을 사용하여 특정 병원체들에 특이적으로 결합하는 진단항체를 인위적으로 제작 및 선별해오고 있습니다. 다양한 병원체들이 가진 특정 항원을 제작하고, 이를 실험동물에 반복 투여하여 면역반응을 유도했습니다. 이렇게 체액성 면역 유도를 통해 생성되어 혈액으로 채취된 항체는 대개 다중클론항체(polyclonal antibody)로서, 여러 종류의 항원인식부위(epitope)를 가지므로 표적 항원 이외 물질에 대해서도 반응성(Cross-reactivity)이 나타납니다. 따라서, 표적 항원에만 특이적인 epitope을 가지는, 즉 특정 병원체만을 인식할 수 있는 단일클론항체 (monoclonal antibody) 개발해야 더욱 정밀한 진단 결과를 얻을 수 있습니다.

과거 면역화된 마우스의 비장(spleen)에서 B세포를 분리하여 골수종 세포(myeloma)와 융합시켜 단일클론항체를 생산하는 하이브리도마 세포주가 주로 제작되어왔습니다. 이는 불멸화 세포주로 무한으로 분열하는 동시에 항체를 생산할 수 있어서 표적 항원 특이적 항체를 선별(screening)하는 데 유용하게 활용됐습니다. 하지만, 단일클론항체의 항원 특이성 검사(효소면역측정법, ELISA)를 거쳐 실제 얻어지는 진단항체의 개수가 기대에 미치지 못했습니다. 대개 마우스면역화기술로 얻어지는 서로 다른 하이브리도마 세포주는 천여 개 남짓으로 제한적입니다. 모집단인 항체 서열 다양성(diversity) 크기가 크면 클수록 보다 많은 표적항원 특이적 후보항체를 얻을 수 있는 것은 너무도 당연한 사실입니다. 우리는 보다 명확하게 표적 항원(병원체)을 조기 진단하기 위해서는 다(多)클론항체들을 얻을 필요가 있습니다.

 여기서, 본 연구팀은 면역화된 마우스의 비장 세포로부터(splenocytes) 메신저 RNA(mRNA)를 추출하여 항원결합부위(항체의 가변 중쇄 및 경쇄 영역, Variable heavy & light chains) 관련 유전자들을 합성하였습니다. 이렇게 제작된 유전자 집합체를 ‘면역 라이브러리 (immune library)’라 하며, 각 표적 항원별 10^7개 이상의 유전자 서열 다양성을 확보해나가고 있습니다. 최근 주목받고 있는 합성생물학 분야에서 사용되고 있는 파지디스플레이 기술을 통해, 항체의 가변 중쇄 및 경쇄 유전자를 박테리오파지의 코트 단백질 유전자에 도입시켜 파지 표면에 항체가 표지된 매우 높은 다양성을 가지는 항체 라이브러리를 구축하였습니다. 다음으로, 이들을 고정화된 항원에 처리하여 결합하는 후보항체를 선별하는 반복적인 과정 (바이오패닝)을 거칩니다. 마지막으로, 항원-항체 상호작용을 특성 분석하여 최종 선별된 항체의 기능적 활성(진단 또는 치료 유효성)을 검증합니다. 현재, 본 연구팀은 다양한 고위험성 병원균과 독소들을 대상으로 항원 설계 및 진단항체 (sub-nanomolar 수준의 고친화적 결합 특성) 발굴에 집중하고 있습니다.

표적 항원에 대해 높은 민간도와 특이성을 가지는 단일클론항체 개발은 보건의료산업 발전에 기여할 뿐만 아니라, 위해물질을 대상으로 한 환경 탐지/정화 기술로 발전하여 관련 산업의 발전에도 크게 이바지할 것입니다. 또한, 이러한 표적 항체가 소형 진단 장비로의 적용이 용이하므로, 센서 및 관련 소재 분야에 큰 경제적·산업적 파급효과를 나타낼 것입니다.

앞서 국가 차원의 생물학 질병 재난 (COVID-19)을 겪으면서, 생물학작용제의 의한 범국가적 피해에 대비 및 확산방지를 위한 논의가 중점적으로 이루어지고 있습니다. 앞으로도 글로벌 교류가 확대되면서 신/변종 감염병의 유입이 빈번해질 것으로 우려되므로, 이를 조기에 진단하고 적극적으로 대응할 해결방안이 마련되어야 합니다.

현재 진행 중인 러시아-우크라이나 전쟁과 같이 혼란스러운 국제정세와 극단주의 국제테러 조직의 위협에 대한 불안감이 고조되고 있습니다. 여기서 고위험성 세균이나 바이러스 등이 군사 무기화될 수 있음을 간과해서는 안 됩니다. 특히, 탄저균(치명적인 인수공통 감염균이자 고위험 병원체)은 포자의 형태로 수십 년 이상 생존 가능하여 테러 및 군사 무기로서의 활용이 매우 쉬우므로 범국가적인 상시 대비가 필요합니다.

많은 연구자들이 머신러닝 (Machine learning) 및 딥러닝 (Deep lerning)를 토대로 괄목한 성장을 이루고 있는 인공지능 (Artificial Intelligence, AI) 기술로 코로나-19 및 미래 감염병에 대비하여 백신과 치료제를 개발할 수 있을 것으로 내다보고 있습니다. 본 연구팀은 전염성 고병원체 관련한 사전지식 데이터베이스를 통합한 빅데이터를 구축하고, AI를 활용하여 데이터를 분석해낸다면 더욱 빠르게 병원체(항원)를 특정하고 표적항체를 개발해낼 수 있을 것으로 예상합니다.

우리나라는 현재 세계 최고 수준의 합성생물학 기술을 보유하고 있으며, 앞으로도 꾸준히 발전할 것이라 기대됩니다. 합성생물학 분야의 핵심기술 중 하나인 차세대염기서열분석(Next Generating Sequencing, NGS) 기술은 특정 질병에 대한 조기 진단 및 선별검사 등 첨단바이오 분야에 널리 활용될 것입니다. 이 NGS 기술은 또한 항체 선별 과정을 보다 고도화 및 자동화시킬 수 있을 것이라 기대해봅니다.

마지막으로 우리는 상상해봅니다. 불행히도 이번 코로나-19처럼 팬데믹 수준의 전염병이 또다시 유행하거나 고위험성 생물학작용제에 노출되었을 때, 우리는 바로 감염원 아이디 (존재 및 특성 파악)부터, 진단 및 치료 물질 개발, 그리고 공급에 이르기까지 모든 과정을 며칠 내로 가능케 하는 ‘미래 첨단바이오 기반 생물방어 대응 플랫폼’이 마련된 미래를. 이와 같은 미래를 현실화하고, 이외 여러 가지 국가·사회적 요구들을 충족시킬 수 있는 ‘첨단바이오 기술’ 개발에 저희 한국생명공학연구원은 항상 앞장서서 나갈 것입니다.

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