바이오인

간 때문이야~더 건강한 간, 더 건강한 삶을 위해 함께해요!!

 오경진 대사제어연구센터 책임연구원

◈본문

복부의 우측 상단에 위치한 우리 몸의 가장 큰 장기인 ‘간’은 인체의 중요한 기관으로,

1> 포도당, 지방, 단백질, 무기질, 호르몬 등의 대사 및 혈당 조절중추로서 중요한 역할을 하며, 2> 혈액 속의 독소들을 해독 및 살균 작용을 통해 몸 밖으로 배출시키거나 변환시키고, 3> 답즙을 생성하여 지방을 소화하는데 도움을 주며, 4> 혈액응고에도 관여하여 출혈을 방지하는데 도움을 준다.

이러한 간의 체내에서의 다양하고 총괄적인 기능 때문에, “병의 90%는 간 때문이다.”라는 책의 표현이 회자되곤 한다.

 비알콜성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 은 만성 간질환의 원인이되며, 일반인의 30% 가량에서 발견되는 가장 흔한 간질환으로, 음주 및 바이러스 감염과 상관없이, 간세포 내에 중성지방(triglyceride, TG)이 침착된 정도가 간무게의 5% 이상인 경우를 말한다.

 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 간세포 내 단순히 지질이 축적된 상태인 ‘단순지방증 (non-alcoholic fatty liver, NAFL)’ 에서부터 이에 염증 및 간세포손상을 동반한 ‘비알콜성 지방간염 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH)’ 까지를 모두를 포함하는 광범위한 개념이다. 단순지방증(NAFL)을 갖는 환자의 40% 가량은 염증 및 간섬유증을 동반한 비알콜성 지방간염 (NASH) 상태로 진전되며, 치료가 요구되는 비알콜성 지방간염 (NASH)의 35% 가량이 섬유화로, 20% 가량이 회복이 불가능한 조직손상을 일으키는 간경화증으로 진행된다.

비알콜성 지방간(NAFL)/비알콜성 지방간염(NASH)는 만성간질환(간경화, 간암) 급상승의 원인으로, 간관련 부정적인 예후 및 사망과 관련 있으며, 식이섭취 방식의 영향으로 청장년 연령대에서 유병율이 높아짐에 따라 예방 및 치료를 위해 비알콜성 지방간질환 (NAFL/NASH) 치료의 국가적•사회적•경제적 수요지향성이 가파르게 증가하는 추세이다.

비알콜성 지방간질환 (NAFLD)은 인슐린저항성이 발병기전인 다양한 대사질환들과 동반되는 경우가 많으며, 특히 전세계적으로 제2형 당뇨 (type 2 diabetes) 환자의 약 75%에서 비알콜성 지방간질환 (NAFLD)이 동반될만큼 제 2형 당뇨와 밀접한 관련성을 맺는다.

■ 비알콜성 지방간질환(NAFLD), 제 2형 당뇨병과의 공존....간병변의 진행 가속화

제2형 당뇨병은 췌장의 베타세포로부터 ‘인슐린의 상대적 분비능 장애’와 ‘인슐린 저항성’을 근간으로 ‘고혈당’이 발생하였을 때를 지칭한다. 대한당뇨병학회 “당뇨병 팩트시트 2020”에보고된 것으로써, 제2형 당뇨병은 2020년 기준 한국성인(30세 이상) 6명 중 1명이 앓고 있는 질환으로, 현재 한국 유병인구는 600만 명에 달한다. 제2형 당뇨병은 간, 지방, 근육 등 인슐린 민감성 장기에서의 인슐린 저항성(Insulin resistance)을 근간으로 유발되며, 지방간질환, 암, 심혈관질환 등의 만성합병증 및 동반이환(comorbidity)의 유병률을 높인다.

* 동반이환(comorbidity): 둘이상의 병리(질환)의 공존

특히, 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 제 2형 당뇨병과 동반 시, 더 심각한 형태인 비알콜성 지방간염(NASH), 간경화(liver cirrhosis), 간암(hepatocellular carcinoma, HCC)으로 빠른 시간 내에 진행된다. 때문에, 비알콜성 지방간질환(NAFLD)과 제 2형 당뇨병의 공존은 대사프로필의 악화와 병변진행의 가속화에 중요한 역할을 하며, 이의 중요성은 사회적 문제로 대두되고 있다.

그러므로, 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 치료제 개발에 있어 제 2형 당뇨병과의 연관성을 설명할 수 있는 타겟을 선정하는 것은, 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 발생과 진행의 두가지 문제를 모두 해결할 수 있는 새로운 치료 전략을 제시할 수 있으리라 생각된다.

■ 당뇨유전자... 비알콜성 지방간질환(NAFLD) 진행 가속화?

당뇨유전자 ‘TCF7L2(Transcription Factor 7 Like 2)’ 는 제2형 당뇨병과 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 연관성을 설명할 수 있는 중요한 유전적 요인으로 제안되었음에도 불구하고, 그 연관성은 불분명하며, 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 병인에서 ‘TCF7L2’ 의 분자적 메커니즘과 기능에 대해서 또한 알려진 바가 거의 없었다.

본 연구진은, ‘비알콜성 지방간질환(NAFLD)’ 환자가 ‘제 2형 당뇨병’을 동반한 경우, 체내 대사프로필이 불량하고, 비알콜성 지방간(NAFL)의 악화된 형태인 진행성 비알콜성 지방간염(NASH), 간경화(liver cirrhosis), 간암(hepatocellular carcinoma, HCC)으로 빠른 시간 내에 악화될 위험성이 높음을 착안하여, 비알콜성 지방간질환 (단순지방증 환자와 비알콜성 지방간염(NASH)) 환자의 간조직 내 감소되어 있는 당뇨 유전자 ‘TCF7L2’를 타겟으로 연구를 진행하였고, 감소된 발현수준이 간 내 지방축적을 유도하였을 것이라는 가설을 세울 수 있었다.

비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 간내 중성지방(TG) 의 과도한 축적을 특징으로 하며, 이는 1> 외부로부터의 간세포 내로의 과도한 지방산 유입과 2> 간세포 내로의 초과된 글루코스 유입으로부터 증가된 세포 내 지방산 생합성에 주로 기인한다.

본 연구에서는 이러한 비알콜성 지방간질환(NAFLD) 발생의 주요 매커니즘에 기초하여, 간세포 특이적으로 ‘TCF7L2’가 결여된 마우스에 1> ‘고지방식이(외인성 지방산)’를 제공하거나, 2> ‘금식 후 재섭식’ 및 ‘고탄수화물 식이’를 제공하여 ‘초과된 글루코스로부터 지방산 생합성’을 자극하는 방법을 적용하여, 간세포 내 ‘TCF7L2’ 결손이 간 중성지방 축적에 미치는 영향, 기본 메커니즘, 대사 표현형을 조사하였다.

연구결과, 당뇨유전자 ‘TCF7L2’의 간세포 내 발현 감소는 간세포 자율 메커니즘(Cell-autonomous mechanism)을 통하여 글루코스로부터 지방산 생합성 효율을 증가시켰고, 결과적으로 간세포 내 중성지방의 축적을 유도하였다. 이러한 효과는 글루코스(지방산 생합성의 기질)를 초과적으로 제공하는 ‘고탄수화물 식이의 부하시간 및 부하량의 증가’에 따라 현격히 증가되어, 간세포 내 초과적인 중성지방의 축적을 유도하였다.

본 연구는 당뇨유전자 ‘TCF7L2’가 간세포 자율적 메커니즘(Cell-autonomous mechanism)을 통하여 지방산 생합성을 조절함으로써 비알콜성 지방간 제어에 기여할 수 있음을 최초로 규명하였으며, 고탄수화물 식이 및 당뇨병과 관련된 진행형 비알콜성 지방간의 조절에 있어 유망한 조절인자 및 치료전략을 제시한 결과라고 할 수 있다. 또한, 탄수화물 식이 섭취와 관련된 ‘TCF7L2’의 간내 발현수준의 감소는 간내 지방생합성(DNL)의 조절실패에 따른 지질대사장애를 반영하며, 이러한 연구 결과는 식이 탄수화물 및 당뇨와 관련된 비알콜성 지방간질환(NAFLD)의 완화를 위한 치료 전략과 지방산 생합성과 관련된 인간 질환의 관리 및 치료를 위한 실마리를 제공하리라 생각된다.

■ 원천기술개발에서 비알콜성 지방간질환(NAFLD) 치료제를 향하여....

비알콜성 지방간질환 (NAFL/NASH) 치료제 개발은 다양한 시도에도 불구하고 실패를 거듭하고 있는데 반해 유병 연령대가 낮아지고 연령대별 유병율이 눈에 띄게 증가하고 있는 것이 현실이다. 비알콜성 지방간질환 (NAFL/NASH)은 치료제의 부재 속에 시장규모는 2016년부터 연평균 45% 씩 성장하여, 30조 규모의 치료제 시장을 두고 글로벌 선점 경쟁이 가속화되고 있는, 블루오션* 분야이다.

임상학적•조직학적 표현형의 다양성과 이질성 때문에 치료제 개발의 난항을 겪고 있으며, 1> 질환의 발병기전 불명확, 2> 효과 부족, 3> 안전성 문제가 치료제 개발의 주요 실패 원인으로 자리잡고 있다. ‘유전자 치료제’는 인체 내로 다양한 형태와 방법에 의하여 유전자를 전달하고, 이로 인하여 생성된 단백질에 의해 질환의 치료 및 예방을 유도하는 모든 치료방법을 포괄하며, 비알콜성 지방간질환 (NAFL/NASH) 치료제 개발을 위한 대안책이 될 수 있다. 본 연구진은 비알콜성 지방간질환 (NAFLD) 관련하여서는 세계 유수대학의 연구진들 보다 앞선 원천특허를 확보한 상태이다. 당뇨유전자 ‘TCF7L2’의 발현이 간, 지방조직, 췌장과 같은 인슐린 민감성 장기에서 공통적으로 포도당 대사 및 인슐린 저항성과 밀접한 연관성이 있는 것으로 보고되어 있는바, 본 연구진의 연구 결과물이 다양한 질환에 적용 가능한 경제성과 혁신성을 지닌 유전자 치료의 타겟이 될 수있으리라 기대한다. 한편으로 본 연구진이 보유한 원천기술력이 유전자세포치료제(상용화)로 이어지는 데까지는 인체 내 수송을 시작으로 효능 및 안전성 검증까지 짧지 않은 시간과 노력, 그리고 고찰이 필요하며, 이러한 과정을 통하여 비알콜성 지방간질환 (NAFLD) 치료제 개발에 한걸음 더 내딛고 더 건강한 삶을 영위하는데 기여하기를 꿈꿔본다.

* 블루오션 (Blue Ocean): 시장 가치가 높지만 경쟁자가 없거나 미약해 고부가가치 창출과 비용절감 등을 추구할 수 있는 새로운 형태의 시장 개척

대사제어연구센터 연구팀이 비알콜성지방간질환(NAFL/NASH)관련 연구를 진행하고 있다. 

한국생명공학연구원제공

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