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AI 기반 인공 단백질의 도래

◈본문

 숲속 밤하늘에서 동화 같은 분위기를 만들어주는 반딧불의 형광, 누에고치로부터 만들어지는 강인하면서도 부드러운 실크, 그리고 겨울철 우리를 따뜻하게 만들어주는 양모라고 불리는 울 섬유... 이 모든 것이 단백질로 이루어져 있다는 사실은 자연의 놀라운 비밀이 아닐 수 없다. 하지만 이와 같은 신비한 자연 원리에 버금가는 새로운 기술이 최근 생명공학 분야에서 주목받고 있다. 이것은 바로 인공 단백질 디자인 기술로써, 자연에서 발견되지 않는 새로운 종류의 단백질을 만드는 미지의 영역을 개척하는 첨단 기술이다.

"자연에 없는 단백질을 만드는 것이 가능할까?" 이 질문에 대한 답을 찾기 위해선 먼저 단백질이 어떻게 구성되고 작동하는지를 이해해야 한다. 단백질은 20가지 아미노산이 특정 순서로 연결되어 독특한 3차원적인 구조를 가지며 다양한 기능을 하는 생명체의 핵심 구성 물질이다. 나노로봇이라고도 불리는 효소 단백질은 생체 내에서 중요한 촉매 역할을 하여 복잡한 생명 활동을 유지할 수 있게 해준다. 100개의 아미노산으로 이루어진 단백질 서열이 가질 수 있는 모든 경우의 수가 20의 100승이라고 한다면, 실제 자연에서 발견되는 단백질은 이 중 0.0000...1% 도 안되는, 이론상으로 가능한 단백질 서열의 아주 극히 작은 일부분에 불과하다. 왜 그런 것일까. 그 이유는 자연에 존재하는 단백질은 생명체의 생존과 유지에 꼭 필요한 기능을 수행하기 위해 특정한 방향으로 진화되었기 때문이다. 이 말은 역설적으로 인간의 수요와 필요에 따라 다양하고 새로운 단백질을 만드는 것이 가능하다는 의미가 된다.

인공 단백질 디자인은 자연의 한계를 넘어 새로운 단백질을 창조하는 기술로써, 개별적인 돌연변이를 만드는 전통적인 방식과 구별하여 '디자인'이라는 용어를 사용한다. 주로 컴퓨터를 이용한 계산 화학과 계산 생물학을 기반으로 원자들의 상호작용과 정밀한 결합 에너지를 계산하는 프로그램을 통해 발전하였는데, 미국 워싱턴 대학교의 단백질 디자인 연구소를 중심으로 개발된 ‘로제타‘는 이 분야의 대표적인 디자인 프로그램이다. 초기에는 자연에 존재하는 단백질의 골격을 그대로 유지하면서 계산을 통해 일부의 서열만 바꾸면서 열 안정성, 수용성 등 생물리, 화학적 특성을 개선 시키는 기술로 개발되다가 이제는 자연에 존재하지 않는 새로운 골격을 가진 인공 단백질을 설계할 수 있는 단계까지 가능하게 되었다.

바둑의 최강, 이세돌 9단을 이긴 알파고를 만든 딥마인드에서는 몇 년 전 알파폴드를 개발하였고 이후 알파폴드는 단백질 구조 예측 분야에서 혁신을 일으켰다. 과학자들은 최근에 이와 같은 인공지능 기반의 프로그램을 통하여 새로운 단백질을 설계하고 구조를 예측하는데 있어 전례 없는 진보를 이루고 있다. 워싱턴 대학교 단백질 디자인 연구소에서는 로제타 외에도 인공지능 기반의 RF 디퓨전, 단백질 MPNN 등 새로운 단백질 디자인 기술을 지속적으로 개발하며 단백질의 3차원 구조를 더욱 정밀하게 설계하고 예측할 수 있게 되었다. 특히, RF 디퓨전은 자연에 없는 새로운 골격을 만드는 데 효과적으로 사용되고 있으며, ProteinMPNN과 LigandMPNN 같은 프로그램은 수용성이 낮은 단백질의 수용성 증대뿐만 아니라, 핵산이나 화합물과 같은 비단백질의 원자와 분자를 명시적으로 모델링 할 수 있는 기술을 제공하기도 한다.

이와 같은 단백질 디자인 기술의 발전은 바이오 의약품 개발에도 큰 변화를 가져오고 있다. 그 일례로, 우리나라에서 처음 허가된 코로나19 백신 ‘스카이코비원’은 단백질 디자인 기술을 활용하여 개발된 백신이다. SK 바이오사이언스와 단백질 디자인 연구소가 공동으로 개발한 이 백신은 인위적으로 설계된 단백질 골격 중합체 위에 항체 생성을 유도하는 항원 결정기를 정교하게 부착시켜, 효과적인 면역 반응을 유도한 바이오 의약품이다. 또 다른 예로, 밀가루 글루텐에 대한 부작용이 있는 사람들을 위해 개발된 글루텐 분해 효소 TAK-062가 있다. 일반적인 효소가 산성 조건에서 그 활성을 잃는 것에 반해, 이 글루텐 분해 효소는 위장 내 강한 산성 환경에서도 활성을 유지할 수 있도록 재설계되어 글루텐과 함께 복용 시 글루텐 부작용을 크게 완화 시킬 것으로 기대되고 있으며, 현재 임상 단계에 있다. 이러한 결과는 단백질 디자인의 의약품으로써의 활용 가능성을 단적으로 보여준다.

첨단 바이오 기술이라고 하는 단백질 디자인에도 몇 가지 한계가 존재한다. 일반적으로 단백질 설계는 복잡한 삼차 구조에 대한 물리 화학적 계산 컴퓨팅이 수반되기에 단백질의 크기가 커질수록 계산이 복잡해지고 확률이 떨어진다. 그래서 분자량이 큰 단백질보다는 미니 단백질 디자인이 더 선호되고 있으며 한 번에 완성된 단백질을 제작하기보다는 활성이 있는 단백질 후보군을 대용량으로 선별하는 과정을 거친다. 또한, 자연에 없는 이질적인 인공 단백질에 대해 인체 내에서 면역 반응을 일으킬 가능성이 있어 면역 반응이 적은 바이오 의약품을 개발하기 위해서는 기술의 성숙도가 조금 더 필요하다.

이러한 한계로 인해 인체에 적용하는 신약이나 치료제보다는 당분간은 열 안정성이 필요한 산업적 단백질, 고부가가치 센서나 효소 개발 등의 분야에서 폭넓은 활용이 예상된다. 일반적으로 높은 온도에서의 반응은 미생물 오염도 줄어들고 반응 속도도 빨라 산업적 비용이 절감되기에 열 안정성은 산업 효소에 있어 매우 중요한 요소이다. 열 안정성이 부여된 효소는 전분을 분해하여 올리고당을 만들거나 고온의 환경에서 지방이나 단백질, 또는 폴리머 등을 분해하는 산업에 효과적으로 이용될 수 있어 향후 다양하게 활용될 것이다. 한때 코로나 팬데믹 중에 백신의 운반과 보관, 유통에 있어 콜드체인의 중요성이 부각된 적이 있는데 이처럼 산업계에서는 상온에서도 안정적으로 보관할 수 있는 바이오 의약품의 개발이 요구되고 있다. 단백질 디자인은 이러한 문제를 해결할 수 있는 잠재적 대안 기술이며, 향후 혁신적인 의약품 개발의 길을 제시할 것으로 기대된다.

단백질 디자인은 생명공학 분야에서의 새로운 지평을 열고 있다. 인공 형광 단백질이나 새로운 섬유 신소재를 넘어 의약품을 비롯한 우리의 생활과 산업 전반에 걸쳐 광범위한 변화를 가져올 것이다. 첨단생명공학 기술의 발전은 인류에게 새로운 가능성의 문을 열고 있으며, 우리는 그 변화의 시작점에 서 있다. 미래 기술에 대한 관심과 선도적인 지원이 그 어느 때보다 필요한 시기이다.

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