바이오인

세포외소포(엑소좀)를 이용한 질병 치료제 개발 동향

◈ 목차

• I.서론

• II.본론

• III.결론

• IV.참고문헌

◈본문

• 1.서론

세포외소포(extracellular vesicles, EVs)는 모든 세포들이 정보 교환을 위해 세포 외로 분비하는, 지질이중층으로 둘러 쌓인 나노 크기(20-1,000 nm)의 소포이다 [1, 2]. 전통적으로 세포가 정보 교환 을 위해 사용하는 물질로 사이토카인(cytokines), 호르몬(hormones), 신경전달물질(neurotranmitters) 등 가용성 인자(soluble factors)가 대표적이었으나, 최근에는 정보 교환에 있어 세포외소포의 역할도 주목받고 있다. 세포외소포는 세균(Bacteria), 고세균(Archaea), 진핵 생물(Eukarya) 등 모든 생물역 (domain)에 속한 세포들이 분비하는 것이 확인되었기 때문에, 세포외소포의 분비는 진화적으로 보존 된 현상이라고 할 수 있다 [3, 4]. 또한 세포외소포는 세포 배양액, 혈액, 소변, 뇌척수액 (cerebrospinal fluid), 눈물, 타액, 모유, 양수(amniotic fluid), 정액, 복수(ascites), 흉수(plerual effusion) 등 다양한 체액에서 발견된 바 있다 [5-8]. 세포외소포는 연구자에 따라 다양한 이름으로 불려 왔지만, ‘세포외소포’로 통칭하는 것이 바 람직하다. 엑소좀(exosomes), 엑토좀(ectosomes), 마이크로베시클(microvesicles), 나노베시클 (nanovesicles), 막 소포(membrane vesicles), 막 파티클(membrane particles), 외막 소포(outer membrane vesicles), 온코좀(oncosomes), 덱소좀(dexosomes), 프로스타좀(prostasomes) 등의 다양한 명칭들은 세포외소포의 다양한 크기, 생성 기전, 기원을 반영한다 [9]. 하지만 이들은 모두 ‘세포 외 (extracellular)’로 분비되는 ‘소포(vesicles)’라는 공통점이 있다. 실제로 세포외소포 관련 국제 학회의 명칭은 ‘International Society for Extracellular Vesicles (ISEV)’이며 [10], 식품의약품안전처의 가이드라 인(‘세포외소포치료제 품질, 비임상 및 임상 가이드라인’)에서도 ‘세포외소포’라는 명칭을 사용하고 있 다 [11]. 다만 언어의 경제성 문제로 인해 아직까지는 ‘엑소좀’이라는 명칭도 혼용되고 있다. 가령 세 포외소포 관련 국내 학회의 명칭은 ‘한국엑소좀학회(Korean Society for Extracellular Vesicles, KSEV)’이 며 [12], 관련 기업 단체의 명칭은 ‘엑소좀산업협의회(Extracellular Vesicles Industry Association, EVIA)’ 이다 [13]. 세포외소포는 최근 다양한 질병을 치료하기 위한 새로운 모달리티(modality)로써 주목받고 있다. 세포외소포는 단백질(proteins), 지질(lipids), 핵산(nucleic acids), 대사 물질(metabolites) 등 다양 한 생물학적 활성을 지닌 물질로 구성되어 있으며 [14, 15], 조직 재생(tissue regeneration), 면역 조 절(immune regulation) 등 치료제로서 필요한 다양한 기능을 수행할 수 있다 [16, 17]. 글로벌 세포외 소포 치료제 시장은 2022년 5,505억 달러에서 2030년 1조 9,868억 달러로 연평균 약 17.4% 성장할 것으로 전망되고 있다 [18]. 세포외소포 치료제가 시판되지는 않았지만, 잠재력이 크기 때문이다. 이 에 따라 국내외 제약바이오기업들이 세포외소포 치료제 개발에 나서고 있다. 이 동향 리포트에서는 세포외소포를 이용한 질병 치료제 개발 동향을 소개할 것이다. 세포외소포의 치료제로서의 장점 및 한계점, 세포외소포 치료제를 개발할 때 고려할 사항들, 세포외소포 치료제의 국내외 개발 사례를 소개할 것이다.

• 2.서론

  2.1. 세포외소포의 치료제로서의 장점과 한계점 

  세포외소포는 세포에서 유래하는 나노 크기의 소포라는 특성으로 인해 다양한 질병의 치료 제로서 잠재적인 장점을 여럿 가지고 있다 (그림 1). 그럼에도 불구하고 세포외소포를 치료제로 개 발하기 위해서는 여러 한계점을 극복할 필요가 있다.

  2.1.1. 세포외소포의 치료제로서의 장점

  세포외소포는 세포에서 유래하지만 세포 자체는 아니기 때문에 세포치료제가 가지고 있는 여러 문제점을 보완할 수 있다. 우선 세포외소포는 세포치료제의 안전성 문제를 원천적으로 해결할 수 있다. 줄기세포 치료제의 경우 체내에서 스스로 증식하면서 암세포로 변형될 우려가 있으며, 분 화 능력에 있어 변동성이 있을 수 있다 [19, 20]. 하지만 세포외소포는 세포가 아니기 때문에, 체내에 서 스스로 증식 또는 분화할 수 없어 줄기세포 치료제가 가지는 문제가 원천 차단되며, 장기간 안정 적으로 보관할 수 있다 [21]. 세포외소포는 생체 유래 나노 입자로서, 치료용 약물을 탑재하여 전달하기 위한 장점도 가지 고 있다. 우선 나노 크기라는 특성상 암 조직 특이적으로 약물을 전달할 수 있다. 암 조직에서는 혈 관 신생(angiogenesis)이 활발하기 때문에 투과성이 강한 혈관이 많고, 림프계(lymphatic system)를 통한 배출이 원활하지 않다 [22]. 혈액 내 순환 시간이 긴 나노 크기의 제제는 암 조직으로 많이 투 과한 뒤 유지되는 양상이 나타나는데, 이러한 현상을 향상된 투과성 및 유지 효과(enhanced permeability and retention effect, EPR effect)라고 한다 [23]. 따라서 세포외소포도 이러한 효과를 활 용하여 암 조직 특이적으로 약물을 전달할 수 있다. 한편 세포외소포는 세포에서 유래하기 때문에 다른 나노 입자에 비해서 안전하며 [24], 세포를 엔지니어링 하여 표적 지향성이 향상된 세포외소포 를 생산할 수도 있다 [25]. 또한 세포외소포는 지질 이중층과 내강(lumen)을 가지고 있기 때문에, 치 료용 약물을 지질 이중층이나 내강에 탑재하여 표적 세포나 조직에 전달하는 데에도 활용할 수 있 다 [26]

   2.1.2. 세포외소포의 치료제로서의 한계점

  세포외소포는 여러 장점이 있음에도 불구하고, 치료제로 개발하는 데 있어 여러 한계점이 존 재한다. 우선 세포가 분비하는 세포외소포의 양은 제한적인데, 치료제로 개발하기 위해서는 충분한 양이 생산되어야 한다 [27]. 치료제 개발 과정에서 수반되는 비임상 및 임상 시험을 수행하기 위해 서는 많은 양의 세포외소포가 필요하기 때문이며, 생산성이 없으면 시판 가치가 없기 때문이다. 또 한 세포는 다양한 종류의 세포외소포를 분비하며, 세포외소포는 다양한 종류의 물질로 구성되어 있 는데 [5], 치료제로 개발하기 위해서는 일관성과 동등성을 가져야 한다. 특히 세포외소포는 세포의 상태에 따라 다른 특성을 가질 수 있기 때문에 [28], 생산 배치(batch)마다 특성 분석 값들이 어느 정도 범위 내에서 일관성과 동등성을 갖도록 세심하게 관리해야 한다.

그림 1. 세포외소포의 치료제로서의 장점과 한계점. 

세포외소포 치료제는 안전성, 표적 지향성, 약물 확장성 측면에서 장점이 있고(파랑),

 대량생산이 필요하며 일관성∙동등성 유지가 필요하다는 한계점이 있다(주황)

...................(계속)

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