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[첨단바이오포커스 제41호] 킴리아주 적응증별 주요임상시험 관련 논문 분석

◈본문

• ●목적: 재발성/불응성(r/r, relapsed/refractory) B-세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL, B-cell acute lymphoblastic leukemia) 소아·청소년 환자와 r/r 미만성 대B-세포림프종(DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) 성인 환자에서 티사젠렉류셀 (tisagenlecleucel) 치료로 인한 체액 및 세포 면역 반응이 세포 동역학, 효능 및 안전에 미치는 영향을 평가함

• ●연구 방법: 

• ╺︎study design

• ▷︎연구기간 동안 면역원성(체액성, 세포성)과 CAR 전이유전자 분석을 위한 환자 샘플을 수집함.

• ▷︎B-ALL 소아·청소년 환자 데이터는 ELIANA(NCT02435849)와 ENSIGN(NCT02228096) 에서 수집함. 

    -3세부터 21세까지의 r/r B-ALL 환자를 대상으로 하는 티사젠렉류셀에 대한 단일군, 공개, 다기관, 임상 2상 연구임.

• ▷︎r/r DLBCL 성인 환자 데이터는 JULIET(NCT02445248)에서 수집함. 

    - r/r DLBCL 성인 환자를 대상으로 하는 티사젠렉류셀에 대한 단일군, 공개, 다기관, 임상 2상 연구임. 

    -등록 후 14일, 28일, 3개월, 6개월, 12개월, 재발 시에 샘플을 수집함.

• ╺︎Bioanalytic methods

• ▷︎체액 면역원성: 유세포 분석법을 사용하여 혈청 내 항-mCAR19 항체를 측정하여 결정함. 항-mCAR19 특이적 항체는 특이성 제어로서 mCAR19 없는 동일한 세포주와 항체 결합을 사용하여 티사젠렉류셀 mCAR19 분자를 발현하는 Jurkat 세포주의 항체 결합을 통해 검출됨.

• ▷︎세포 면역원성: mCAR19 펩타이드의 2가지 상이한 조합에 대한 T-세포 반응은 세포 내 착색과 interferonγ(IFN-γ) 생산의 후속 유세포분석법에 의해 측정됨.

• ▷︎mCAR19-specific과 IFN-γ생성 T 세포 반응을 통해 세포 동역학, 효능, 안전성에 대한 세포 면역 반응의 영 향을 평가함.

• ▷︎정맥 내 주입 면역 글로불린(IVIG, intravenous immunoglobulin)은 티사젠렉류셀의 효과인 B 세포 무형 성증(B cell aplasia)으로 인한 저감마글로불린혈증의 치료제로 일부 환자에게 투여됨. IVIG는 mCAR19 세포에 결합하여 항-mCAR19 항체의 잠재적인 거짓 양성 감지를 초래할 수 있어 IVIG 수준 평가를 체액 검사의 유효성 검사에 추가함. IVIG 농도는 검출 범위(0.0391-10 mg/mL)에서 적정하며 mCAR19 세포 에 대한 결합을 평가함

• ╺︎연구설계

• ●Clinical response assessments

• ▷︎Efficacy end points: r/r B-ALL은 28일차 임상 반응(완전 관해+불완전 혈액 수치 회복을 보이는 완전 관해) 을 포함하였으며, 티사젠렉류셀 주입 후 3개월 이내에 최적의 전체 반응이 결정됨. r/r DLBCL은 3개월 차 전 체 반응*을 포함함.

• ▷︎Safety end points: 사이토카인 방출 증후군(CRS, cytokine release syndrome)과 면역세포 관련 신경독 성 증후군의 신경학적 반응 등급을 포함함.

• ●결과 요약

• ▷︎총 143명의 r/r B-ALL（ELIANA, n=79; ENSIGN, n=64) 소아 환자와 r/r DLBCL(JULIET) 성인 환자 115명 의 데이터를 분석함.

• ▷︎JULIET(n=111)에서 대부분의 환자(98%)는 리툭시맙(rituximab) 치료를 티사젠렉류셀 주입 1년 전(15%) 부터 1개월 이내(14%)까지 받았음. 리툭시맙 노출은 사전 노출이 없는 경우와 비교하여 기존 항-mCAR19 항체의 발생률을 증가시키지 않는 것으로 보였음. 하지만 리툭시맙 요법을 받지 않은 환자는 2명뿐임.

• ●Cellular kinetics

• ▷︎기존 항-mCAR19 항체의 존재와 티사젠렉류셀 투여 후 항체의 최대 농도 사이의 관계는 r/r B-ALL(r2 <0.001) 또는 r/r DLBCL(r2 =0.005) 환자에서 유의미하지 않음. (Fig 1)

• ▷︎처음 28일 이내의 전이유전자 노출은 r/r B-ALL 과 r/r DLBCL의 기존 체액 반응에 의해 영향을 받지 않음.
  

• ▷︎티사젠렉류셀 투여 후 anti-mCAR19 항체의 증가 여부

• ╺︎r/r B-ALL 환자의 42%와 r/r DLBCL 환자의 9%가 anti-mCAR19 항체가 치료후 증가함. 하지만 치료 후 관찰된 anti-mCAR19 항체 증가가 r/r B-ALL 환자에서 티사젠렉류셀의 지속성 또는 증식(expansion; AUC0- 28d)에 영향을 미치는 것은 아님

...................(계속)

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