바이오인

TIL 세포 치료제 최신 동향

◈ 목차

1. 서론

1.1. TIL 개요

2. 본론

2.1. 종양 미세 환경 내 T 세포

2.1.1. 면역관문억제제 (Immune checkpoint inhibitors)

2.1.2. Chimeric Antigen Receptor T 세포 (CAR-T 세포)

2.2. 종양 미세 환경 내 NK 세포

2.2.1. NK 세포 기반의 세포 치료제 동향

2.3. 종양 미세 환경 내 B 세포

2.3.1. B 세포 기반의 세포 치료제 동향

3. 결론

4. 참고문헌

◈본문

1. 서론

1.1. TIL 개요

Tumor infiltrating lymphocytes (TIL)는 문자 그대로 종양 조직 내부에 침투해 있는 림프구들을 뜻한다. TIL은 주로 T 세포 (T lymphocytes; T cells), 선천성 림프구 (Innate lymphoid cells; ILCs)의 일종인 자연살해 세포 (Natural killer cells; NK cells) 및 B 세포 (B lymphocytes; B cells)로 구성된다. 1980년도 말, 종양 미세 환경(tumor microenvironment; TME) 내부에 존재하는 T 세포가 종양의 발달을 억제할 수 있다는 사실이 최초로 밝혀지면서 TIL과 종양의 연관성은 많은 관심을 받기 시작하였다. 이 연구를 통해 Interleukin-2 (IL-2)에 의해 활성화된 T 세포가 metastatic melanoma 환자의 종양 발달을 억제할 수 있다는 사실이 널리 알려졌고, 이를 기점으로 암 치료에 있어 기존에 사용되던 방사선 치료(radiotherapy) 및 항암화학요법(chemotherapy) 외 세포 기반의 치료법에 대한 중요성과 가능성이 제기되었다 

TIL 중에서도 T 세포의 일종인 세포독성 T 세포(Cytotoxic T cells; CD8+T cells)와 NK 세포는 뛰어난 종양세포 사멸 유도 능력 덕분에 면역치료법(immunotherapy)의 주요 표적이 되고 있다. 따라서, 현존하는 TIL 기반의 치료법 및 개발되고 있는 치료법들도 대부분 CD8+T 세포 또는 NK세포를 기반으로 한다. B 세포 또한 타 면역세포들의 기능 조절에 용이하다는 점에서 새로운 세포치료제로서의 후보로 부상하고 있다.

2. 본론

2.1 종양 미세 환경 내 T 세포

T 세포는 현재 TIL 기반의 세포 치료제의 중추 역할을 수행하고 있는 세포이다. T 세포는 후천면역계(adaptive immune system)를 구성하는 핵심 면역세포로, T 세포 고유의 수용체인 T cell receptor (TCR)를 통해 종양 항원(antigen)을 인지하며, 이를 통해 면역 반응 전반을 조절한다. 특히 반복적으로 노출되는 항원에 대한 T 세포의 효율적인 면역학적 반응(memory response)에 의지하여인체는 외부 항원에 효율적으로 대응한다. 종양 미세 환경 내에는 T 세포를 자극할 수 있는 다수의 항원들이 존재한다. 따라서, 종양 미세 환경 내 T 세포는 아주 활발한 면역학적 기능을 수행할 것이라고 추측할 수 있으나 이러한 예상과는 달리 대부분의 종양 미세 환경 내에 존재하는 T 세포는 T 세포 본연의 면역학적 기능을 상실하고 분화나 확산 또한 일어나는 않는 ‘exhausted T 세포’의 형태로 존재한다. T 세포중에서도 종양세포 사멸 기능에 특화되어 있는 CD8+T 세포의 다수가 종양 미세 환경에서는 exhausted T 세포의 성격을 나타냄이 잘 알려지면서 exhausted T 세포의 형성 기전들에 대한 연구들이 많이 진행되었다.

종양 미세 환경의 exhausted T 세포의 형성은 크게 두 가지 기전을 통해 일어남이 알려져 있다. 첫째, T 세포 자체에 내재되어 있는 면역 억제 기전이 과하게 나타나 exhausted T 세포로 분화될 수 있다. T 세포는 종양 미세 환경처럼 지속적인 항원 노출이 일어나는 환경에 처하게 되면 과도한 면역 반응이 유도되는 것을 사전에 방지하기위해 스스로 세포 표면에 여러 면역 억제인자들을 발현하게 된다. Programmed cell death protein 1 (PD-1), Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4) 및 T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (TIM-3) 등의 대표적 면역 억제 단백들이 exhausted T 세포에서 모두 높게 발현되게 되고 이에 의해 T 세포의 기능이 자체적으로 억제될 수 있다. 둘째, 종양 미세 환경 내의 타세포들의 면역 억제 기전에 의해 exhausted T 세포가 형성될 수 있다. 종양 미세 환경 내에는 종양 세포 외에도 여러 종류의 기질세포들(stromal cells) 및 면역세포들(Myeloid derived suppressor cells, regulatory T cells; Tregs, tumor-associated macrophages 등)이 다양한 면역 억제 기전을 통해 T 세포의 기능을 억제할 수 있다. 

따라서, 현재 T 세포를 표적으로 한 항암치료제는 exhausted T 세포들의 기능을 원래 상태로 돌리는 T 세포 ‘re-programming’ 방법에 초점이 맞춰져 있다.

2.1.1. 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitors)

면역관문억제제는 위 언급한 PD-1, CTLA-4 등의 T 세포 기능 억제 단백들을 표적 한 T세포 기반의 세포 치료제를 일컫는다. PD-1과 CTLA-4를 표적 하는 약물들을 통칭하며, 현재 metastatic melanoma, renal cell carcinoma, head and neck cancers, non-small cell lung cancer 등 다양한 암 종에서 세포 치료제로 널리 이용되고 있다. 

PD-1은 T 세포 전반의 기능 및 분화를 매우 강력하게 억제하는 단백이다. 아직 항원에 노출되지 않은 naïve T 세포는 낮은 정도의 PD-1 단백을 발현하지만, TCR 자극을 받은 T 세포의 PD1 발현은 점진적으로 증가하게 된다. 따라서, 다수의 항원들에 의한 반복적인 TCR 자극이 주어지는 종양 미세 환경과 같은 경우, 매우 높은 수준의 PD-1 단백이 T 세포 표면에 발현되게 된다. 

PD-1 활성은 T 세포의 사이토카인 (IL-2, Interferon-gamma (IFN-γ), Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)) 분비 능력을 억제하며, T 세포 활성에 있어 가장 중요한 단백인 Cluster of differentiation 28 (CD28)의 신호전달체계 또한 억제되어 T 세포 분화 및 확산 전반이 정체되게 된다. 따라서, 많은 제약회사들은 PD-1을 표적으로 한 단클론 항체(monoclonal antibody; mAb)를 개발하여 종양

미세 환경 내 T 세포 재활성화를 도모하였고, 항체 엔지니어링(antibody engineering)을 통해 항체의 half-life, tissue-specificity 등 효능성을 증진시킬 수 있는 방법들을 동원하여 anti-PD-1 mAb (Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab 등)들을 개발하였다. 

PD-1의 핵심 리간드인 PD-L1을 표적 하는 mAb 또한 면역관문억제제(Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab 등)로 개발되어 PD-1을 표적 한 mAb와 함께 사용되고 있다. PD-L1은 다양한 면역세포와 종양세포에서 발현되며, 특히 종양세포의 PD-L1 발현은 주변 T 세포의 기능 억제와 밀접하게 연관된다. 따라서 종양 미세 환경 내 PD-L1 발현 정도는 PD-1 또는 PD-L1을 표적으로 한 면역관문억제제의 성공 가능성을 결정짓는 주요 요소로도 여겨진다 .

...................(계속)

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.