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2023년 승인 Novel Target 의약품 9종

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Overview

대부분의 약물은 신체 내 표적 분자와 상호작용하여 생물학적 기능을 조절한다. 유전학이 발전하면서 최초의 인간 게놈 시퀀스가 공개된 이래로 잠재적인 치료 분자 표적과 질병 간의 연관성은 더욱 심화되었으며, 약물 개발과 인간 유전학 접근 방식을 통합하여 연구하는 경향 또한 당연해지고 있는 추세다.

Novel Target은 단순한 ‘신규 표적’이 아니라, ‘기존에 주로 사용되던 표적과 차별되는 혁신적인 기전과 효능을 보일 수 있는 새로운 표적’을 의미한다. 유효한 Novel Target을 발견하고 해당 표적을 대상으로 하는 물질과 표적의 작용 매커니즘을 확립하는 것은 기존의 표준 치료법으로는 해결되지 못했던 미충족 의학수요를 충족시킬 수 있으며, First-in-class의 신약 개발 가능성을 대폭 상승시킨다.

Nature Reviews Drug Discovery에서 발표된 ‘Novel Drug Targets in 2023’에 따르면, 지난 한 해 동안 미국과 EU, 일본에서 승인된 신약은 백신과 유전자치료제를 제외하고 49개에 달한다. 보고서에서 소개된 9개의 Novel Target 물질 중 5개는 소분자에 해당되었으며, 나머지 2개는 각각 항체와 올리고뉴클레오타이드에 해당되었다. 본편에서는    ‘Novel Drug Targets in 2023’ 보고서에서 소개한  Novel Target  의약품 9종 및 해당 의약품과 동일한 타겟을 대상으로 하는 다른 물질들의 연구개발 현황에 대해 살펴보고자 한다.

[표1. Drugs with novel mechanism of action targets approved is 2023]

Veoza(Fezolinetant)

뇌의 시상하부는 체온 조절과 호르몬 분비에 중요한 역할을 한다. 시상하부에서 특히 강력한 신경 조절제인 에스트로겐은 키스펩틴, 뉴로키닌B, 다이노르핀 뉴런(Kisspeptin, neurokinin B, and dynorphin; KNDy neuron)을 통해 성선자극호르몬-분비호르몬(Gonadotropin releasing hormones, GnRH) 펄스를 생성하는 음성 조절자로 작용한다. KNDy 뉴런의 발현 수용체 중 하나인 뉴로키닌3은 뉴로키닌B에 의해 활성화되어 GnRH의 방출을 유도한다. 그런데 폐경기가 되어 에스트로겐의 수치가 낮아지면 뉴로키닌B 신호 전달이 상대적으로 증가하면서 KNDy 뉴런의 활동이 활발해지고, 체온 조절 중추 활동도 과활성화되어 안면홍조, 야한증과 같은 혈관 운동성 증상(Vasomotor symptom, VMS)이 발생한다. 폐경기 여성의 약 70%가 이러한 증상들을 경험하며, 이는 평균 7.4년 정도 지속되는 것으로 알려져 있다.

아스텔라스(Astellas)의 베오자는 뉴로키닌3 수용체(NK3R) 길항제로 폐경기의 호르몬 요법을 대체할 수 있는 최초의 비호르몬성 치료제다. 시상하부 중추신경계에 침투하여 뉴로키닌3 수용체와 결합해 뉴로키닌B 신호를 차단하는 방식으로 체온 조절에 직접적으로 관여해 폐경으로 인한 VMS 증상을 완화시킨다. 그간 뇌졸중, 유방암, 정맥 혈전색전증 등 호르몬 의존성 질병의 위험을 안고 있는 사람들은 호르몬 요법 외에는 다른 치료법이 없어 치료받지 못한 채 불편함을 감내해야만 했으나, 베오자의 출시로 인하여 삶의 질을 개선할 수 있게 되었다.

한편, 뉴로키닌3 수용체를 표적으로 하는 다른 물질로는 사노피(Sanofi)에서 정신분열증 관련 치료제로 개발하다 2005년에 개발을 중단한 이후 2018년에 에이서 테라퓨틱스(Acer Therapeutics)에서 권리를 인수하여 임상 2상을 수행 중인 오사네탄트(Osanetant; ACER-801, NK3R antagonist/VMS, Adenocarcinoma of prostate)와 현재는 개발이 중단된 GSK의 탈네탄트(Talnetant, NK3 antagonist/ Schizophrenia, Psychotic Disorders)가 있다

Ogsiveo(Nirogacestat)

데스모이드 종양(Desmoid tumors)은 비암성 연조직 육종의 희귀 아형으로, 주로 복부와 팔, 다리에서 섬유아세포의 비정상적인 분열에 의해 발병한다. 다른 부위로 전이되지 않아 악성으로 분류되지 않으나 수술로 절제 및 제거한 이후로도 국소 재발률이 높은 편이며, 인접한 주변 세포나 조직에 공격적으로 침윤해 통증을 유발하기도 한다. 

데스모이드 종양은 Wnt단백질, 베타-카테닌(β-catenin), 노치(Notch)의 과발현 등으로 인해 증식하는 것으로 알려져 있다. 스프링웍스 테라퓨틱스(SpringWorks Therapeutics)의 옥시베오는 노치 수용체의 감마 세크레테이스(γ-Secretase) 매개 절단을 선택적으로 억제하여 신호 전달을 차단하고, 노치 세포 내 도메인의 방출을 방지해 노치 경로의 과잉 활성화를 조절할 수 있다.

감마 세크레테이스를 표적으로 하는 다른 물질로는 ASCO2023에서 발표한 임상 2/3상 연구의 2상 부분결과를 근거로 2023년 11월, FDA의 희귀의약품 지정을 받은 AL102(γ-Secretase inhibitor)가 있다. AL102는 현재 임상 3상 연구가 진행되고 있으며, 2024년 2월에 아얄라 테라퓨틱스(Ayala Pharmaceuticals)에서 이뮤놈(Immunome)으로 인수되었다.

Ojjaara(Momelotinib)

골수섬유증은 혈액암의 일종으로 골수 내 섬유아세포가 섬유 조직을 과생성하면서 발병한다. 골수에서 차오른 섬유조직이 혈액생성 세포를 밀어내면서 밀려난 혈액 생성 세포들이 비장이나 간으로 이동해 비장의 비대화를 초래하거나, 기형 혹은 미성숙한 백혈구나 혈소판들이 혈액에 떠돌아다니게 만들어 빈혈과 혈소판 감소증을 함께 보이기도 한다.

1형 액티빈A 수용체(ACVR1)는 철 향상성을 주로 조절하는 헵시딘(Hepcidin)의 생성 및 적혈구 생성의 상향 조절과 관련이 있는 것으로 여겨진다. GSK의 오자라는 ACVR1을 타겟해 억제하는데, 빈혈을 동반한 골수섬유증 환자의 1, 2차 치료제로 사용 가능한 치료제라는 점에서 이점이 있으며 JAK1/JAK2의 억제를 통해 비장 비대증과 전신 증상의 완화에도 효과를 보인다. 2023년 9월, 골수섬유증으로 FDA의 승인을 획득한 오자라는 이어 2024년 1월에 빈혈, 골수증성빈혈 및 비장종대 등으로도 적응증을 확대했다.

ACVR1과 JAK를 동시에 억제하는 기전의 다른 골수섬유증 치료제로는 2022년에 FDA의 가속승인을 먼저 취득한 본조(Vonjo,Pacritinib, JAK2/IRAK1 inhibitor)와 임상 1상인 잭티닙(Jaktinib, ALK2/JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 inhibitor)이 있다.

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