바이오인

제품명(주성분명)

졸겐스마주(오나셈노진아베파르보벡)

허가일

2021.5.28.

효능·효과

●︎Survival Motor Neuron 1(SMN1) 유전자에 이중대립형질 돌연변이가 있는 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA) 환자에서 다음 중 어느 하나에 해당하는 경우 

- 제1형의 임상적 진단이 있는 경우 

- Survival Motor Neuron 2(SMN2) 유전자의 복제수가 3개 이하인 경우

용법·용량

●︎단회 정맥 투여, 재투여 불가 

●︎투여 전 

- 베이스라인 Adeno-Associated Virus Type 9(AAV9) 항체 검사 실시: 항-AAV9 항체 역가가 >1:50인 경우 재검사 실시 

- 급성 또는 만성의 조절되지 않는 활성 감염을 동반한 환자는 감염이 치료되거나 조절될 때까지 해당 제품 투여 연기가 필요하며, 투여 시 감염의 임상 징후나 증상이 있어서는 안됨 

●︎투여: 1.1 x 1014 vg/kg을 60분에 걸쳐 천천히 정맥 주입 

●︎투여 전/후: 전신 코르티코스테로이드를 경구 투여

작용기전

●︎형질도입을 통해 세포 내로 SMN 유전자의 기능성 복제본을 전달하도록 설계되었으며, 운동 뉴런에서 SMN 단백질을 대체 발현함으로써 형질도입된 운동 뉴런의 생존과 기능을 촉진함

독성에 관한 자료

●︎단회투여독성시험 

- 주요 표적 독성 기관은 심장, 간으로, 심방 혈전에 대한 최대 내약용량(maximum tolerated dose, MTD)는 1.5x1014 vg/kg이었고 간 관련 이상사례는 일부 가역적인 변화로 판단 

- 마우스에서 무독성량은 확립되지 않았고, 최대 내약용량은 권장량 대비 약 1.4배 안전성 한계를 제공하며 관리 가능한 독성 소견으로 판단

약리작용에 관한 자료

흡수·분포· 대사·배설

●︎분포시험 

- 뇌, 척수, 심장 조직으로의 전달이 유의하였고 빠르게 분포하여 12주 또는 24주까지 지속되었으며, 생식선 외 대부분의 조직에서 SMN mRNA 발현은 높은 수준을 유지

임상시험에 관한 자료

●︎유효성 결과 

- CL-303 임상시험(22명): SMA 1형이며 SMN2 유전자 복제수 2인 환자를 대상으로 단회 투여 실시한 임상시험. 1차 유효성 평가변수인 생후 18개월째 임상시험 방문에서 30초 이상 혼자 앉아 있을 수 있는 능력을 보인 환자의 비율과 14개월 시점에 생존 여부를 분석한 결과, 영구 환기 보조가 필요 없는 생존은 13.6개월 연령에서 PNCR* 대조군 25% vs 투여군 90.9%(p<0.0001)로 유의한 개선을 보였고 30초 이상 독립적 앉기 달성 비율도 14명(63.6%) 달성하였음 

* PNCR: Pediatric Neuromuscular Clinical Research natural history cohort 

- CL-304 임상시험(30명): SMA 1형이며 SMN2 유전자 복제수 2~4인 환자를 대상으로 유효성, 증상이 나타나기 전 환자를 대상으로 한 임상시험. 모든 30명의 환자가 생존하였고, cut-off 시점까지 영구 환기 보조를 필요로 하지 않음. 또한 SMN2 유전자 복제 수를 2개 또는 3개를 갖는 환자 중 다수가 발달 이정표(각각 독립적인 앉기 또는 보조없이 서기)를 달성하였음 

- CL-302 임상시험 (33명): SMA 1형. SMN2 유전자 복제수 2인 환자를 대상으로 한 임상시험. 26명이 10초 이상 혼자 앉기 발달 이정표 달성하였고 대부분(97.0%)의 환자가 영구 환기 보조 없이 생존하였음. 1명의 환자가 시험 53일, 6.9개월 연령 시점에서 중대한 이상사례 호흡 부전 및 저산소허혈성 뇌수종으로 사망 

- LT-101 임상시험(CL-101 피험자 13명): 시험약은 74.1개월(6.2년)까지 지속되었으며. 대상 환자가 추가적인 발달 이정표를 달성하고 있음을 확인 

●︎안전성 결과

 - ('19.12.31. 기준) 임상시험 중 100명의 환자가 시험약을 정맥 투여 받았으며, 56명(58%)에서 시험약과 연관성 있는 투여 후 이상사례(treatment-emergent adverse event, TEAE)로 판단됨. 가장 빈번한 이상사례는 아미노산전이효소 상승(12.4%), AST 상승(9.3%), 구토, ALT 상승(8.2%), hyper-transaminasemia(8.2%)가 있음 

- AVXS-101 임상시험, RESTORE, 미국 MAP 및 시판 후 안전성 데이터 베이스 자료(cut-off: '19.12.31.)를 검토한 결과, 전체 임상 안전성 프로파일은 SMA 환자에게 우호적 

●︎유익성-위해성 평가 

- 증상 발현 6개월 이내 SMA 1형 환자 및 증상 발현 전 6주 미만(SMN2 유전자 복제수 2~3) 환자에 대한 약 투여는 유의한 생존 연장과 자연력 대조군에서 달성하기 어려운 운동 발달 이정표 달성에 대한 유익성을 입증 

- 증상 발현 전 SMN2 유전자 복제수가 2, 3인 환자의 경우 아직 시험 진행 중으로, 중간 자료를 고려하였을 때 추가적인 이익이 기대 

- 주요 독성 표적 장기는 간과 심장이었고, 관찰된 이상사례는 4건의 임상시험에서 유사한 경향을 보임. 장기적인 유효성 및 안전성에 대한 충분한 평가는 없

목적

●︎척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA)의 유전자 대체 요법인 졸겐스마주(Onasemnogene abeparvovec)에 대한 전임상 연구, 임상 연구 및 시판 후 데이터로부터 안전성을 종합적으로 평가함.

연구 방법

●︎제시된 데이터는 전임상 연구, 7건의 임상 시험 및 시판 후 데이터(보고된 이상사례(adverse event, AE)=665건)의 복합 자료임. 

●︎전임상 연구(Preclinical Studies) 

▶ 신생아 마우스와 청소년기 또는 신생아 cynomolgus 비인간 영장류(nonhuman primates, NHPs)에 정맥 주사로 투여할 때 단일 용량 독성과 내성을 평가하는 5가지 조사 연구를 수행함. 

임상 시험(Clinical Trials) 

▶ 7개의 정맥 내 투여 임상 연구는 2020년 11월 12일 기준 총 102명의 환자가 포함됨.

▶임상 연구는 NCT02122952[START], NCT03306277[STR1VE-US], NCT03505099[SPR1NT], NCT03461289[STR1VE-EU], NCT03837184[STR1VE-AP], NCT03421977[LT-001], NCT04042025[LT002]에 등록되어 있음. 

시판 후 사례(Postmarketing Cases) 

▶ 안전성 데이터는 자발적인 부작용 보고, 문헌 출처(Literature Search Application), 임상 시험, 환자 설문조사 등 특정 목적을 가지고 수집된 데이터(solicited venue), 소셜 미디어를 통해 모니터링 되었으며, 2047건의 이상사례에 대한 665건의 증례보고가 포함됨. 

안전성 평가(Safety Assessments) 

▶ 이상사례 발생률 및 중증도 모니터링, 활력징후 평가, 심장 평가, 실험실 평가, 신체검사, 병용 약물 사용 등을 통해 안전성을 평가함. 

통계 분석(Statistical Analyses) 

▶ 모든 데이터분석은 SAS(version 9.4)를 사용하여 분석하였으며, 모든 이상사례는 MedDRA를 이용하여 코딩함.