바이오인

암 치료전략의 변화를 이끄는 바이오마커

(Biomarkers and the journey of cancer treatment across time)

◈본문

1. 서론 

바이오마커(biomarker)의 역사는 의학의 발전과 밀접하게 연관되어 있으며, 생물학적 모니터링과 건강 모니터링에 동시에 사용되었다 [1]. 기원전 3,000년부터 기원후 500년에 해당하는 고대 의학에서는 현대적인 바이오마커 개념과는 직접적으로 일치하지는 않지만, 신체적 징후나 생물학적 지표를 통해 질병을 진단하고자 하는 시도가 있었음이 보고되었다 [2]. 본격적으로 바이오마커의 개념이 구체화된 시점은 20세기 중반 이후로 분자생물학, 면역학, 유전체학 등의 급속한 발전과 관련이 있다. 

현대 의학에서의 최초의 암 바이오마커는 “Bence Jones 연구팀”에 의해 발견되었는데, 1846년 그들은 골연화증(osteomalacia)으로 고통받는 환자의 소변을 가열했을 때 특정단백질이 침전되는 것을 확인하였다 [3]. 이 단백질은 “Bence Jones 단백질”로 알려졌으며, 면역 글로불린 경쇄(immunoglobulin light chain)의 일종이다. 1965년 “Joseph Gold 박사”는 대장암 환자의 혈액에서 태아 조직 물질인 “암배아항원(carcinoembryonic antigen, CEA)”을 발견하여 최초로 승인된 테스트를 확립했다 [4]

 1980년대에는 난소암에 대한 “CA-125”와 같은, 다양한 암에 대한 수많은 바이오마커가 발견되었다. 이러한 바이오마커는 단일 암에 특이적이지는 않지만 초기 질병 지표로써의 신뢰성이 입증되었다 [5]. 

바이오마커는 악성 종양의 지표가 될 수 있기에 스크리닝 및 진단 도구로 활용될 수 있다. 예를 들어, 특정 유전자 변이를 검출하여 암 발병 위험이 높은 사람들을 선별하고 조기 치료를 통한 예방이 가능하다. 또한 혈청 바이오마커는 종양의 존재를 확인하는데 활용이 가능하며, 유전자 변이를 확인함으로써 암의 재발 위험을 예측 및 최적의 치료 전략을 선택하는 데 사용이 가능하다. 이와 같이 바이오마커는 초기 암 스크리닝, 진단, 예후 및 예측 등에 활용됨으로써 암 치료와 관리에 중요한 역할을 하고 있다. 특히 유방암에 있어 “인간 표피 성장 인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)”는 바이오마커를 기반으로 한 암치료에 혁신적인 변화를 가져왔다. 1998년 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)으로부터 HER2 양성 전이성 유방암 치료제로 승인된 “트라스투주맙(trastuzumab, Herceptin)”은, HER2를 직접 공격하는 최초의 표적치료제로서 유방암치료에 새로운 패러다임을 제시하였다 [6]. 이는 HER2 양성 유방암 환자들의 생존율을 크게 향상시키는데 기여하였으며, 이후 여러 표적치료제 개발에 영감을 주었다. 특히 바이오마커 기반 맞춤형 치료의 중요성을 부각시켰는데, 미국 FDA가 암 치료제 개발에 있어 바이오마커를 표적으로 하는 중요성을 강조하기 시작했다. 더 나아가 미국 FDA의 지침은 약물 개발 과정에서 바이오마커의 역할을 명확히 하고, 이를 활용한 동반진단을 권장하는 등 치료의 효율성 및 환자 맞춤형 치료가 가능해야 함을 제시하고 있다 [7]. 

본 리포트에서는 바이오마커가 암 진단과 치료에 어떤 변화를 가져왔고, 앞으로 어떻게 나아갈지에 대해 살펴보고자 한다

2. 본론 

2.1. 암종별 바이오마커와 치료전략 

암 치료에 있어 주요 과제는 암치료의 효율성과 생존율을 향상시키기 위해 “질병 초기 단계를 진단할 수 있는가”라는 것이다. 유전자 기술의 발전으로 분자 수준에서 종양의 특성을 파악할 수 있는 분자 바이오마커가 다수 개발되었다. 일부 바이오마커의 경우 암의 초기 단계 혹은 진행을 감지하는데 효율적으로 사용되고 있는 반면, 효과적인 암의 진단 및 예후를 파악하기 위한 높은 민감도와 특이성을 갖춘 바이오마커 또한 여전히 요구되고 있다. 이에, 대표적인 암인 유방암, 폐암, 대장암, 전립선암의 예시를 통해 바이오마커와 이를 이용한 치료전략(treatment strategy)에 대해 설명하고자 한다. 

2.1.1. 유방암 

유방암(breast cancer)은 2020년의 기준으로 신규 진단이 230만 건으로 추산되며, 암 발생의 25%, 암 사망률의 17%를 담당하고 있다 [8]. 특히 악성 종양의 특징 중 하나인 종양이질성(tumor heterogeneity)은 유방암 환자 결과의 중요한 임상 결정 요인으로 여겨지고 있다. 또한 종양의 조직형태학적 이질성(histomorphologic heterogeneity)은 신체검사 및 영상 소견을 기반으로 유방암 병기 결정에 반영된다. 미국 임상종양학회 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 및 미국 병리학자 단체(College of American Pathologist, CAP)에서는 침윤성(invasive) 유방암종 환자의 치료를 위해 면역조직화학 (immunohistochemistry, IHC)을 통한 “에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor, PR), HER2” 바이오마커의 발현을 평가하는 것이 표준검사 (gold standard)로 정의되어 있다. 특히 유전자 발현 분석을 통해 유방암을 luminal A, luminal B, HER-2 enriched 및 basal-like의 4가지 아형으로 구별한다. Luminal A 및 luminal B 하위 유형은 ER 양성 유방암종 내에서 종양 이질성을 나타내며, HER2가 풍부한 하위 유형 및 기저 유사 하위 유형보다 생존율이 더 좋다 [9]. HER2가 풍부한 하위 유형은 HER2 및 증식 유전자의 발현 증가를 특징으로 한다. 반면, 기저형 아형은 기저 상피 세포에서 발현되는 유전자가 풍부하고 70% 정도가 삼중음성(triple negative)이다. 2013년도 진행된 연구에서는 2,000개의 유방 종양에 대한 통합 게놈 및 전사체 프로파일링을 기반으로 뚜렷한 임상 결과를 갖는 10개의 새로운 유방암 아형을 찾아내기도 했다 [10]. 이렇게 발견된 바이오마커는 초기 진단의 일부로 사용될 수 있으며, 의사가 예후 및 진단 바이오마커의 의미를 기반으로 실제 임상적 타당성을 적절하게 평가하는 과정을 통하여, 질병의 진행을 예측하고 위험을 줄이고 고위험군에 대한 질병을 예방하는 데 도움을 줄 수 있다. 

유방암의 클래식 바이오마커로서 “Ki-67”이 있다. Ki-67은 핵 및 핵소체 비히스톤 단백질이며 세포증식과 관련이 있다. 임상에 있어 Ki-67의 적용은, 호르몬 수용체(hormone receptor, HR) 양성에 있어, luminal A와 B를 구별할 수 있다는 측면에서 주목을 받았으며, 일반적으로 luminal B가 A 보다 더 증식적이고 Ki-67의 검출율이 높다 [11]. 신보조 내분비 치료(neoadjuvant endocrine therapy, NET)에서 단기 치료 후 Ki-67의 측정은, 치료에 대한 생물학적 반응을 반영하기에 치료효과를 평가하는데 가장 많이 사용되는 척도이다 [12]. 하지만 Ki-67의 항체의 신뢰성(즉, 염색에 사용되는 항체), 분석적 타당성(즉, 점수 매기는 방법) 및 기준값(cut-off value, 즉, 음성 및 양성을 평가하는 기준)에 대한 통일성 부족으로 표준진단법으로 인정받지 못하고 있다 [13]. 또 다른 클래식 바이오마커인 “ER”은 리간드 활성화 전사인자(transcription factor)로 작용하는 핵 수용체이며, 주로 세포 생존 및 증식 관련 유전자의 전사인자로서 작용한다 [14]. ER은 유방암에서 주로 내분비요법(endocrine therapy, ET) 사용에 대한 분류 및 치료 옵션에 사용되는 가장 잘 확립된 일반적인 예측 바이오마커이다. 따라서 ER 측정은 새로 진단된 유방암 환자에게 필수적으로 권장되고 있다 [15]. ER 양성 유방암 환자에게는 에스트로겐 억제 치료(estrogen suppression treatments)가 진행된다. 뿐만 아니라, 여러 ETs는 ER 양성 유방암 환자의 보조 치료(adjuvant therapy)에서 중요한 역할을 하며, 생존율 향상과 재발 위험 감소에 기여하고 있다 [16]. ER 및 PR 모두 발현하는 luminal type의 유방암에서는 수술 후 보조치료로써 ET가 표준이며, 최소 5년 동안 권장된다. 여러 장점에도 불구하고 ET에 대한 저항성이 나타날 수 있으며, 이에 따라 치료 결과에 영향을 주게 된다. ET 저항성의 가장 흔한 사례는 특정 “ESR1 유전자 돌연변이”에 의한, 에스트로겐 비의존적 ER의 재활성화(reactivation)이다 [17]. 이러한 돌연변이는 초기 유방암에서는 드물지만, 재발 및 전이성 유방암과 특히 장기간 아나스트로졸(anastrozole, Arimidex)과 같은 아로마타제 억제제(aromatase inhibitors, AIs) 치료 후에 흔히 발생한다. 이러한 저항성을 피하기 위해 CDK4/6, PI3K 또는 mTORC1과 같은 다른 바이오마커를 함께 표적으로 삼는다 [18]. ERBB2

유전자에 의해 코딩되는 HER2는 유방암에서 중요한 바이오마커로서, HER2 유전자 증폭이나 단백질 과발현이 있는 경우 이를 HER2 양성 유방암이라고 한다. HER2 양성 유방암은 다른 유형의 유방암보다 더 공격적이며, 재발률이 높은 반면 생존율은 낮다 [19]. 1980년대 후반, HER2 유전자와 그 단백질이 유방암과 관련이 있다는 것이 밝혀졌는데, 이를 바탕으로 1998년 트라스투주맙이 미국 FDA의 승인을 받았다. 트라스투주맙은 HER2 단백질에 결합하여 암세포의 성장을 억제하고 면역시스템이 암세포를 공격하도록 유도함으로써 HER2 양성 유방암 환자의 무병생존율(disease free survival, DFS)과 전체생존율(overall survival, OS)을 유의미하게 향상시켰고, 특히 화학요법과 병용할 경우 효과가 더욱 극대화되는 것으로 보고되었다 [20]. 트라스투주맙의 성공 이후, 퍼투주맙(pertuzumab, Perjeta, 2012년), 트라스투주맙 엠탄신(T-DM1, Kadcyla, 2013년), 트라스투주맙 데룩스테칸(trastuzumab deruxtecan, Enhertu, 2019년) 등 여러 HER2 표적치료제가 개발되고 승인되었다. 이러한 치료제들은 HER2 양성 유방암의 치료 옵션을 다양화하고, 환자들의 예후를 크게 개선하였다. 

또한 유전자 정보를 바이오마커로 하여, 위험 예측 및 치료선택을 목표로 하는 “유전자 프로파일링” 전략이 활발하게 연구되고 있다 [21]. 이를 바탕으로 MammaPrint®, BluePrint®, Oncotype DX®, Prosigna®, Endopredict® 및 Breast Cancer Index® 등과 같은 검사가 개발되었다. 이중 MammaPrint® (Agendiaⓒ Inc.)는 70개 유전자 시그니처를 기반으로 암 예후를 “고위험” 또는 “저위험”으로 분류하는 검사이다 [22]. 영국 국립보건임상연구(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)에 따르면, 이 검사는 5년 및 10년 내 원격 재발 위험을 평가하고, 환자가 화학요법의 혜택을 받을 수 있는지를 판단할 수 있다. 이 검사는 1기 또는 2기 유방암을 앓고 있는 폐경 전/후 여성, 최대 5 cm의 종양 크기, 림프절 음성(lymph node negative, LN-) 및 최대 3개의 양성 림프절(LN+)을 가진 환자를 대상으로 하며, ER 및 HER2 상태에 관계없이 사용할 수 있다. 하지만, NICE 진단 지침에는 비용 효율성 문제로 인하여 ER+/HER2-/LN- 초기 유방암 환자에게 보조 화학요법 결정을 판단하기 위해 MammaPrint®를 사용하는 것을 권장하지는 않는다 [23]. 한편 현재 미국에서 가장 널리 사용되는 종양 유전자 발현 프로파일 검사는 Oncotype DX® (Exact Sciences Corporation)이다 [24]. 이 검사는 보조 화학요법에 대한 치료 결정을 평가하는 것으로써 21개의 유전자 발현을 평가하는데, 이중 16개 유전자는 암 및 원격 재발이 없는 생존과 관련이 있고, 나머지 5개 유전자는 표준화(normalization)를 위한 표준유전자(reference genes)이다 [25]. 초기 단계의 ER+/HER2- 유방암을 앓고 있는 폐경 전/후 여성, LN- 및 최대 3개의 LN+ 환자의 치료 후 암 재발을 예측하는 데 사용되며, 유전자 발현 데이터를 기반으로 한 알고리즘을 통해 “재발 점수(recurrence score, RS)”를 제공함으로써 초기 치료를 위한 화학내분비요법(chemoendocrine therapy, CT)을 처방하는데 도움을 준다 [26]. 미국 임상종양학회와 국립종합 암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)의 임상 지침은 특정 상황에서 Oncotype DX®의 사용을 권장하고 있다.

2.1.2. 비소세포폐암

 폐암(lung cancer)의 발생 및 사망은 주로 여성보다는 남성에게 빈번하게 발생한다고 알려져 있는데, 일부 국가에서는 30-49세 연령층에서 여성이 남성보다 폐암 발생률이 더 높은 것으로 나타났다. 흡연은 직접 혹은 간접 모두 폐암의 주요 원인으로 작용하고 있으며, 다른 위험요인으로는방사성 라돈 가스 노출, 가정용 연료 연기, 인유두종 바이러스, 결핵균 감염, 천식 및 유육종증을 포함한 염증성 질환이 있다 [27]. 폐암은 병리학적 유형에 따라 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)과 소세포폐암(small cell lung cancer, SCLC)으로 나눌 수 있으며, NSCLC는 전체 폐암의 약 80- 85%를 차지한다 [28]. 지난 10년 동안 많은 치료적 발전에도 불구하고 NSCLC는 대다수 환자에게 치료가 불가능한 질병으로 남아 있었는데, 바이오마커 기반의 분자 표적 치료법과 면역치료법을 통하여 NSCLC의 예후를 크게 개선하였다. 현재 미국 FDA에서 승인된 치료제를 사용하여 치료할 수 있는 돌연변이는 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 활성화 돌연변이, 역형성 림프종 인산화효소(anaplastic lymphoma kinase, ALK) 재배열, ROS1 유전자 융합, BRAFV600E 돌연변이, 신경영양성 트로포미오신 관련 키나제(neurotrophic tropomyosin-related kinase, NTRK) 유전자 융합이 포함된다. 또한 새로운 표적치료제로서 ERBB2 (HER2), 간엽-상피 전환(mesenchymal–epithelial transition, MET), 전이 시 재배열(rearranged during transfection, RET) 및 KRASG12C, NRG1, 섬유아세포 성장인자 수용체(fibroblast growth factor receptor, FGFR)와 관련된 유전자 변이를 표적으로 하는 약물이 있다. 이외에도 다른 치료표적으로 대사 표적(KEAP1-NFE2L2, STK11)과 면역 표적(PD-1, PD-L1, CTLA4)이 있다. 

NSCLC의 대표적인 바이오마커인 “EGFR”은 돌연변이율(mutation rate)이 약 10%인 티로신 키나제 수용체(tyrosine kinase receptor)로, EGFR 유전자의 858번째 위치에 있는 류신(leucine)이 아르기닌(arginine)으로 치환된 돌연변이인 EFGRL858R과 엑손 19의 결실(Exon 19 deletion)이, 모든 EGFR 돌연변이의 약 85-90%를 차지한다 [29]. 현재 EGFR 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)는 EGFR 돌연변이를 가진 NSCLC의 1차 치료제로 확립되었다. 플래티넘(platinum) 기반 화학요법과 비교했을 때, 주요 EGFR TKIs는 무진행 생존율(progression-free survival, PFS)과 OS)에서 우위를 보였다 [30]. 그러나 이러한 초기 TKIs의 임상적 효능은 궁극적으로 EGFRT790M 돌연변이를 비롯한 약물 내성 문제를 야기했고, 이 문제를 해결하기 위해 아파티닙(afatinib, Gilotrif), 오시머티닙(osimertinib, Tagrisso), 다코미티닙(dacomitinib, Vizimpro) 등 비가역적(irreversible) 돌연변이 억제제들이 2세대 또는 3세대 EGFR 억제제로 개발되었다. 특히 3세대 TKI인 오시머티닙은 원래 EGFRT790M-양성 내성 치료를 위해 승인되었지만, 표준 화학요법보다 우수한 객관적 반응률(objective response rate, ORR)과 PFS을 보여줌으로써, EGFR 돌연변이 폐암의 1차 치료제로 승인되었다 [32]. 하지만 오시머티닙에 대한 획득 내성도 발생하게 되는데, EGFR 돌연변이, EGFRT790M 소실 및 KRAS, MET, PIK3CA 경로를 통한 우회와 관련이 있다 [32]. 

이 중 MET 수용체 (receptor)는 티로신 키나제 신호전달에 중요한 역할을 한다. “MET 엑손 14 스키핑(MET exon 14 skipping, METex14 )” 돌연변이는 선암(adenocarcinomas) 환자의 3-4%, NSCLC에서 1- 2% 발견된다 [33]. 앞서 언급했듯, MET TKIs는 대부분 1차 치료제로 사용되지 않고, 일반적으로 오시머티닙 등의 1차 치료제에 내성을 가진 환자에게 2차 또는 3차 치료제로 사용된다. 캅마티닙(capmatinib, Tabrecta)은 METex14 돌연변이를 표적으로 하는 Ib type의 억제제로, GEOMETRY mono-1 임상시험에서 IIIB/IV기 NSCLC 환자 364명을 대상으로 테스트되었다 [34]. 해당 돌연변이가 있는 환자 중, 이전에 한두 번의 약물 치료를 받은 69명 중 41%가 반응했으며(95% CI, 29-53%), 이전에 치료를 받지 않은 28명 중 68%(95% CI, 48-84%)가 반응했다. 또한, 반응 지속 기간(duration of response, DOR)의 중앙값은 9.7개월로 나타났다. 이러한 결과를 바탕으로 미국 FDA는 2020년 METex14돌연변이가 있는 전이성 NSCLC 환자의 치료를 위해 캅마티닙을 승인했다. 또 다른 치료제는 테포티닙(tepotinib, Tepmetko)으로 미국 FDA로부터 2021년 가속승인(accelerated approval)을 받았다(약물의 안전성과 효능이 충분히 입증되어, 2024년 2월 15일에 전통승인(traditional approval)을 받았다) [35]. 테포티닙은 VISION 오픈라벨 2상 시험에서 METex14 돌연변이가 있는 진행성 NSCLC 환자를 대상으로 진행되었다. 최소 9개월의 추적 관찰이 이루어졌으며, 이전에 치료받은 환자 83명 중 43%(95% CI, 33-55%)가 반응을 보였고, DOR의 중앙값은 11.1개월(95% CI, 9.5-18.5%)로 나타났다.

 “HER2” 돌연변이는 NSCLC의 약 2%에서 발견되며, 2022년 트라스투주맙 데룩스테칸은 절제 불가능하거나 전이성 NSCLC 환자 중 HER2 돌연변이를 가진 환자를 대상으로, 이전에 전신 요법을 받은 경우 사용하도록 미국 FDA로부터 가속승인을 받았다 [36]. 가속 승인을 위한 효능은 DESTINYLung02 시험에 기반했는데, 이전 전신 요법 후 질병이 진행된 절제 불가능하거나 전이성 HER2 돌연변이 NSCLC 환자를 대상으로 했다. 확인된 ORR은 58%(95% CI, 43-71개월)였으며, 중간 DOR은 8.7개월(95% CI, 7.1-미평가)로 나타났다.

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