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ISSCR 2024 참관기

◈ 목차

1. Plenary Session

1.1. ORGANELLAR HETEROGENEITY IN STEM CELL DIFFERENTIATION AND REPROGRAMMING

1.2. UNLOCKING THE MYSTERIES OF INCRNA XIST: A JOURNEY OF CONSTANT DISCOVERY

1.3 ISSCR 2024 OUTSTANDING YOUNG INVESTIGATOR AWARD PRESENTATION: THE URIOUS CASES OF PLURIPOTENT STEM CELL ADADPTIONS

1.4 INVESTIGATING THE MYSTERY OF HUMAN TROPHECTODERM EXPANSION FOR IMPLANTATION

1.5 CELLS, TISSUES & ORGANS: ASSEMBLING THE HUMAN CELL ATLAS

1.6 HOW THE HUMAN BRAIN BUILDS ITSELF: RECONSTRUCTING NEURODEVELOPMENT WITH STEM CELL-DERIVED ASSEMBLOIDS AND ORGANOIDS

2. Concurrent Session

2.1 A MITOCHONDRIAL MECHANOTRANSDUCTION SIGNALING PATHWAY COORDINATES CELL FATE DIFFERENTIATION IN RESPONSE TO FORCES

2.2 UNRAVELING THE INTERPLAY BETWEEN CARDIAC MECHANOBIOLOGY AND METABOLIC REGULATION IN STEM CELL MODELS

2.3 VALIDATED GENOMIC SAFE HARBOUR LOCI & LANDING-PAD CASSETTES ENABLE EASY INTEGRATION AND STABLE TRANSGENE EXPRESSION IN HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLS AND DIFFERENTIATED PROGENY

2.4 A CRISPR SCREEN COMBINED WITH SINGLE-CELL TRANSCRIPTOMICS IN HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLS DEFINES THE HIERARCHY OF TRANSCRIPTION FACTORS GOVERNING PLURIPOTENCY AND DIFFERENTIATION

2.5 IMPROVING THE GENETIC STABILITY OF SINGLE-CELL-PASSAGED HUMAN PLURIPOTENT STEM CELL CULTURES USING eTeSR

2.6 P53-MEDIATED STEM CELL COMPETITION: INSIGHTS INTO MECHANISMS OF CLONAL DOMINANCE

3. 결론

◈본문

1. PLENARY SESSION

1.1. ORGANELLAR HETEROGENEITY IN STEM CELL DIFFERENTIATION AND REPROGRAMMING (Magdalena Goetz, Ludwig-Maximilian University of Munich (LMU), Germany)

Centrosome(중심체), 미토콘드리아와 같은 organelle(세포소기관)들이 세포의 종류별로 매우 상이하다. 예를 들어 신경줄기세포와 동일한 신경줄기세포로부터 분화한 신경세포끼리도 절반이 넘는 서로 다른 소기관 단백질발현 양상을 나타낸다. 본 발표에서는 cytoskeleton(세포골격) 단백질 중 하나 인 Map1B에 주목하여 세포 유형별로 상이한 발현이 끼치는 영향에 대한 연구결과를 발표했다. 특정 신경질환 환자 그룹에서 신경줄기세포가 사람 뇌의 ventricle 지역에 머물러 있는 것을 발견 후 이러한 형상에 대한 원인을 규명하고자 했다. Map1B가 발현하지 않는 신경줄기세포를 만들어서 그에 대한 기능적 변화를 연구하였다. Map1B가 발현하지 않는 신경줄기세포는 분화능이 떨어지고 이와 반대로 신경줄기세포인 상태로 유지하려는 경향을 발견하였다. 이러한 이유로 인해 발생단계에 있어 뇌 niche에서 벗어나 이동하면서 뇌에 존재하는 다양한 종류의 신경세포로 분화하는 신경줄기세포의 기능에 장애를 일으켜 migration disorder를 일으키는 것으로 알려져 있다. 또한, Map1b의 발현이 신경줄기세포 특이적으로 nuclear (핵)안에 localization이 되는 것을 확인하였으며 이로 인해 특히 Map1B가 결함인 미세소관(microtubule) skeleton을 가진 신경줄기세포의 경우 신경세포로 분화가 억제되는 것을 발견하였다. 신경세포로의 분화 기전은 Map1B는 BAF complex와 interact 하며 신경세포로의 분화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 이러한 기전을 통해 신경세포로의 분화가 촉진되는데 Map1B의 기능적 이상을 가진 신경줄기세포는 분화가 억제되고 이동에 문제가 생기면서 뇌실 주위결절성 이소증(periventricular nodular heterotopia)이 발생하는 메커니즘으로 사료된다. 결론적으로 위의 질병이 발병하는 경우 현재까지 신경세포의 이동결함으로 알려져 왔으나 이번 연구를 통해 이는 신경줄기세포의 결함이 생기며 이로 이한 이동장애로 질환이 발병하는 것으로 밝혔다.

1.2. UNLOCKING THE MYSTERIES OF INCRNA XIST: A JOURNEY OF CONSTANT DISCOVERY (Kathrin Plath, University of California Los Angeles School of Medicine, USA)

인간 배아줄기세포의 경우 Primed 상태와 Naïve 상태로 나뉘는데 이 둘의 차별적인 차이점 중의 하나가 X chromosome inactivation이다. 남성의 경우 하나의 X chromosome만 가지고 있는 반면(XY) 여성의 경우는 한쌍의 X chromosome (XX)을 가지고 있다. 이로 인한 보상 작용으로 발달과정에서 XIST라고 불리는 long non-coding RNA (lncRNA)에 의해 같은 면(cis) 매개 작용으로 X chromosome inactivation 일어나는 것으로 알려져 있다. 이러한 X chromosome inactivation (Xi)는 Primed 여성 인간 배아줄기세포서만 나타나며 발달단계에서 조금 더 이른 naïve한 여성 인간 줄기세포의 경우는 여전히 activated 되어 있는 것으로 밝혀져 있다. 이번 연구 발표에서는 기존에 이미 밝혀진 X chromosome inactivation 뿐만 아니라 naïve 한 여성 인간 배아줄기세포에서는 X chromosome dampening에 관여하는 결과를 보여주었다. 따라서, 동일한 XIST가 유전자 발현의 inactivation과 dampening이라는 2가지 다른 결과를 보여준다는 새로운 사실을 발표하였다. 또한, dampened X chromosome (Xd)의 경우 inactivate 된 X chromosome (Xi) 보다 덜 압축된 경향이 있다. 이는 chromosome 형태에 따른 서로 다른 유전자 발현양상을 시사하는 것으로 사료된다. 예를 들어, 압축된 형태의 chromosome은 전사인자(transcription factor) 접근 용이성이 매우 낮은 반면 상대적으로 덜 압축된 혹은 풀린 상태의 chromosome은 전사인자들이 조금 더 쉽게 결합하여 발현을 촉진시킨다. 나아가, XIST는 naïve 한 여성 인간 배아줄기세포에서 특이적으로 X-linked 유전자 발현 억제 뿐만 아니라 특정 지역의 상동염색체(autosomal chromosome) 에도 작용해 유전자 발현을 약화시키는 것을 발견하였다. 이는 XIST가 다른 면(trans)을 매개 작용으로의 기능도 할 수 있다는 것을 새롭게 발견한 것을 나타내었다. 결론적으로 XIST는 X chromosome inactivation을 통해 남성과 여성의 성염색체 유전자 발현양의 균형을 맞추고 더 나아가 남성과 여성의 상동염색체 유전자 발현차이를 유도하는데도 기능을 하는 것으로 사료된다.

1.3. ISSCR 2024 OUTSTANDING YOUNG INVESTIGATOR AWARD PRESENTATION: THE CURIOUS CASES OF PLURIPOTENT STEM CELL ADADPTIONS (Jun Wu, University of Texas Southwestern Medical Center, USA)

세포경쟁(cell competition) 은 여러 종에 걸쳐 보존된 세포발달 과정 중의 하나로 세포가 자라는 환경에 조금 더 적합한(fitter) 세포가 주변에 존재하는 부적합한(unfitter) 세포를 죽이는 현상을 일컫는다. 따라서 발달과정 중에 이러한 현상을 통해 정상적인 발달을 이루어 내고 조직 내에 비정상적인 세포들이 존재하지 않도록 항상성(homeostasis)을 유지할 수 있도록 한다. 또한, 이러한 보호기능 덕분에 서로 다른 교잡종이 만들어지지 않는다는 가정이 제기되었으나 이를 증명한 연구는 현재까지 보고 되지 않았었다. 따라서, 이를 증명하기 위해 서로 다른 종의 배아줄기세포들을 생산하고 이를 세포경쟁 실험을 위한 model로 사용하였다. 먼저 인간 배아줄기세포와 생쥐의 배아줄기세포를 공동배양(co-culture)을 하게 되면 특정 종의 배아줄기세포가 다른 종의 배아줄기세포를 죽인다는 내용을 발표하였다. 예를 들어 인간과 쥐의 primed상태의 배아줄기세포를 co-culture 하게 되면 인간 배아줄기세포만 죽어 나가는 현상을 발견하였다. 흥미롭게도 이러한 세포경쟁은 특이적으로 primed 한 상태의 만능성 단계에서만 일어났다. 같은 실험을 naïve 배아줄기세포를 사용하여 실험을 한 결과 인간과 쥐 naïve 배아줄기세포 간의 세포경쟁을 관찰하지 못했다. 이후 소, 원숭이 등의 여러 다른 종의 primed 배아줄기세포를 배양 후 co-culture 한 결과 특정 종이 다른 종의 배양조건에 있어 우성에 있는 듯한 결과를 확인하였으나 이에 대한 정확한 메커니즘은 규명하지 못한 상태이다. 마지막으로 이러한 종간 우위적 세포경쟁에 대한 메커니즘을 알아보기 위해 전사체 데이터분석(transcriptome analysis)을 실시하였으며 부적합한 세포에서(인간과 쥐 공동배양의 경우 인간 배아줄기세포) NF-kB 신호전달 체계의 단백질들이 특이적으로 활성화되는 것을 발견하였다. 그중 MYD88과 P65 단백질들을 목표로 정하여 유전적으로 비활성화시킨 후 세포경쟁을 유도한 결과 세포경쟁을 통한 부적합한 세포들의 사멸을 막아주는 것을 확인하였다. 나아가 유전적으로 변형된(MYD88KO & P65KO) 인간 배아줄기세포를 쥐 배아줄기세포와의 공동배양을 통해 만들어진 잡종 배아줄기세포를 생쥐의 배아에 삽입 후 착상을 유도한 결과 인간 세포를 지니고 있는 생쥐를 생산하는 데 까지 성공하였다. 이는 인간 세포를 지닌 쥐를 생산에 성공한 첫 번째 연구 사례로 여겨진다. 향후 이러한 연구들을 통해 장기이식을 위한 동물의 체내에서 인간의 장기를 생산하기를 기대할 수 있었다. 현재 진행 중인 연구로는 인간과 영장류(원숭이, 고릴라 등) DNA 시퀀스의 다름이 host genome의 경우 미미한 반면 미토콘드리아의 DNA의 경우 더욱 차별화된 것을 확인하였다. 이에 따라 미토콘드리아 DNA시퀀스의 다름이 세포 간의 경쟁을 유도하는지도 현재 연구 중인 것으로 발표하였다.

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