바이오인

폐암 치료를 위한 EGFR 타깃 항암제 개발 동향

◈ 목차

1. 서론

2. 본론

 2.1. Epidermal growth factor receptor

  2.1.1. Tyrosine kinase

  2.1.2. Receptor tyrosine kinase

  2.1.3. MAPK/ERK signaling pathway

 2.2. EGFR 타깃 표적항암제

  2.2.1. FDA 승인된 표적 항암제

  2.2.2. EGFR 타깃 표적 항암제

 2.3. 폐암 표적항암제 개발 전략

  2.3.1. 4 세대 EGFR-TKI

  2.3.2. 병용요법

  2.3.3. 신규 타깃 발굴

 2.4. 국내외 EGFR-TKI 개발 동향

3. 결론

4. 참고문헌

◈본문

1. 서론

 2022년 전 세계에서의 암질환의 신규 발병사례는 약 2,000만 건이었으며 970만 건의 사망이발생하였다. 암 발병률과 사망률이 지속적으로 증가하고 있어, 2045년에는 연간 신규 암 발병 건수가 약 3000만 건, 암 관련 사망자 수가 약 1,700만 명으로 예상된다 [1, 2]. 현재 높은 발병률을 나타내는 주된 암은 폐암, 유방암, 대장암, 전립선암, 위암, 간암이며, 이중 폐암은 신규 발병 건수가 약 250만 건, 사망자수가 180만 명으로 가장 높은 수준의 발병률과 사망률을 나타낸다 (그림 1).

그림 1. 2022년 전 세계 암 발병률 및 사망률(참고자료 [2]에서 각색)

 폐암은 소세포폐암(small cell lung cancer, SCLC)과 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)으로 구분되며, 전체 폐암 환자 중 약 15%가 소세포폐암 환자이고 85%가 비소세포폐암 환자이다 [3]. 소세포폐암은 공격적이고 빠르게 성장하며 다른 부위로의 전이가 빠르게 진행되기 때문에 진단과 치료가 어렵다. 주로 화학요법 및 방사선요법이 치료법으로 사용되지만, 전이 빈도가 높아 완치가 어렵고 화학요법 약제에 내성이 발생할 수 있어 소세포폐암의 5년 생존율은 5-6% 정도에 불과하다 [4]. 반면에 비소세포폐암의 환자수는 소세포폐암의 환자수 보다 많지만, 초기 치료 시에 생존율이 높다. 폐암의 약물 치료에는 화학요법 이외에도 표적항암제, 면역항암제가 사용되며, 특히 표적 항암제는 기존에 사용되던 화학요법에 비해 부작용이 적고 높은 치료 효과를 나타내고 있어 주목받고 있다. 비소세포폐암의 주요 유전 마커는 epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), ROS proto-oncogene 1 (ROS1), mesenchymal-epithelial transition (MET), kirsten rat sarcoma viral oncogene (K-RAS)과 같은 성장인자이다 [5-7]. 비소세포폐암의 바이오마커를 표적으로 하는 표적항암제의 대부분은 kinase inhibitor를 기반으로 하고 있는데, 현재는 표적 항암제와 면역 항암제의 중요성이 점차 증가됨에 따라 서로 다른 종류의 항암제를 병용하여 사용하는 요법 또한 활발히 개발되고 있다. 

 본고에서는 폐암 치료의 효율성을 향상시키기 위해 개발되고 있는 EGFR을 타깃으로 한 표적항암제의 최신 연구동향을 설명한다. 먼저 EGFR과 암발생의 연관성을 기술하고, tyrosine kinase 억제제를 포함한 EGFR 타깃 표적항암제에 대해 정리한다. 이어서 이러한 치료법과 병용되거나 단독으로 사용되고 있는 최신 표적 항암제의 원리와 상용화된 약제에 대해 기술하며 앞으로의 폐암 치료를 위한 표적항암제 개발 방향과 전략을 제시한다. 

2. 본론 

2.1. Epidermal growth factor receptor 

 정상적인 생리 환경에서 체내의 다양한 세포들은 상호간에 정보를 교환하며 증식과 세포사멸 의 균형을 조절하여 항상성을 유지한다. 상피세포에서 기능하며 세포의 증식과 성장억제에 관여하는 단백질을 상피성장인자(epidermal growth factor, EGF)라고 하며, EGF에 대한 세포의 수용체를 상피성장 인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)라 한다. EGFR은 EGF family를 리간드로 하여 작동하 는 RTK로, EGFR (ErbB-1), HER2 (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3), Her 4 (ErbB-4)로 구성되는 ErbB family의 일종이 다. EGFR은 상피계 세포뿐만 아니라 간엽계 세포, 신경계 세포 등의 세포막표면에 존재하며, 621개의 아 미노산으로 구성된 세포 외 영역, 23개의 아미노산으로 구성된 막관통 영역, 542개의 아미노산으로 구 성되는 세포 내 영역으로 이루어져 있다. EGFR은 암세포의 세포막을 통과하는 수용체 단백질로, 리간드 결합부위는 세포막 표면에 존재한다. EGF가 EGFR의 세포 외 영역에 결합하면, EGFR은 이량체를 형성한 다. 이 이량체는 세포 내 영역에 존재하는 tyrosine을 인산화시킨다. Tyrosine 인산화에 의해 세포 내 신 호 전달계의 단백질이 활성화되어 증식 신호가 핵에 전달되고, 이는 증식에 관여하는 유전자의 발현을 촉진시킨다. 즉, EGFR은 정상 세포의 분화, 발달, 증식, 지속을 조절하는데, 이때 EGFR에 유전자 변이, 유전자 증감, 구조 변화가 발생하면 암 증식, 세포자살 억제, 혈관 신생, 종양 전이, 종양 악성화로 연계 된다. 실제로 비소세포폐암, 유방암, 위암, 신장암, 대장암, 난소암, 두경부암의 34-84%, 14-91%, 33-74%, 50-90%, 25-77%, 35-70%, 36-100%에서 EGFR이 과발현 됨이 확인되었다 [8-10].

 단백질 인산화 효소(protein kinase)는 ATP의 말단에 존재하는 인산기를 단백질의 타이로신, 세 린 또는 트레오닌의 곁사슬에 첨가하는 단백질인산화(protein phosphorylation)를 촉매 한다. 인산화된 단백질은 단백질탈인산화효소(protein phosphatase)에 의해 다시 탈인산화된다 (그림 2). 이러한 가역적 인 인산화 반응을 통해 세포는 단백질의 활성을 조절하며, 활성화된 단백질은 세포 내 신호전달 단백 질로써 작동하기 때문에 단백질 인산화효소는 단백질의 기능 조절과 세포 신호전달에서 중요한 역할을 수행한다.

그림 2. Protein kinase에 의한 단백질 인산화 과정

 체내에 존재하는 단백질 인산화효소는 타이로신 인산화효소(tyrosine kinase)와 세린/트레오닌 인산화효소(serine/threonine kinase) 두 가지 종류가 있다. 이중 타이로신 인산화효소는 세포의 성장, 증식, 대사 및 사멸과 같은 생물학적 과정에서 신호전달을 통해 핵심 역할을 수행하며, 특히 타이로신 인산화효소는 암세포의 대사, 자가분비 신호전달, 혈관 신생과 같은 암세포 성장에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 이에 따라 암세포에서 타이로신 인산화효소의 돌연변이 발생 및 타이로신 인산화효소 억제제(tyrosine kinase inhibitor) 개발을 포함하여 타이로신 인산화효소에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다 [11].

...................(계속)

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