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GLP-1 수용체 작용제: 당뇨병 치료에서 체중 감량 치료제로의 진화

◈ 목차

1. 당뇨와 GLP-1 의 상관관계: 치료법의 혁신과 발전 

 1.1. 당뇨와 비만의 증가 

 1.2. 글루카곤 유사 펩타이드(Glucagon-like peptides, GLP) 

 1.3. GLP-1 발견과 GLP-1 수용체 작용제의 진화 

2. GLP-1 수용체 작용제: 당뇨병과 비만치료의 혁신적 접근 

 2.1. 대표적인 GLP-1 수용체 작용제 

 2.2. GLP-1 수용체 작용제의 인슐린 분비 조절 및 체중 감량 

 2.3. 이중 작용제로의 전환

 2.4. GLP-1 수용체 소분자 저해제 

3. 결론

 3.1. GLP-1 기반 의약품의 미래

◈본문

1. 서론 

 1. 당뇨와 GLP-1의 상관관계: 치료법의 혁신과 발전 

  1.1. 당뇨와 비만의 증가 

 2021년 기준, 전 세계적으로 약 5억 3,700만 명의 성인이 당뇨병을 앓고 있었고, 이로 인해 약 670만 명이 목숨을 잃었습니다 [1]. 당뇨병은 전 세계 의료비 지출의 약 1조 달러를 차지하는 거 대한 경제적 부담을 초래하고 있으며, 2050년에는 당뇨병 환자 수가 13억 명을 초과할 것으로 예상 됩니다. 당뇨병의 위험성은 당뇨로 인한 다양한 합병증에서 비롯됩니다 [1, 2]. 당뇨병 환자는 심혈관 질환, 신장 질환, 망막증, 신경병증 등 여러 합병증에 걸릴 위험이 높습니다. 심혈관 질환은 당뇨병 환자 사이에서 주요 사망 원인 중 하나로 꼽히며, 혈당 조절이 미흡한 경우 이러한 합병증의 발생 위험이 더욱 높아집니다. 당뇨병 환자의 절반 이상이 고혈압을 겪고 있으며, 이는 심혈관 질환의 위 험을 증가시킵니다. 또한 당뇨병은 단순한 혈당 수치의 문제를 넘어 다양한 신체적, 정신적 합병증 을 유발합니다. 예를 들어, 당뇨병 환자는 우울증과 불안 장애를 겪을 확률이 높으며, 이러한 정신적 건강 문제는 당뇨병 관리에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 최근 연구에 따르면, 당뇨병 환자들 은 인지 기능 저하와 치매의 위험도 증가할 수 있으며, 이는 당뇨병으로 인한 혈관 손상과 관련이 있습니다. 따라서 당뇨병 관리는 이러한 인지기능 저하와 같은 장기적인 합병증을 예방하는데 중요 한 이유 중 하나입니다. 더불어 당뇨병 예방과 관리를 위해서는 생활 습관의 변화가 필수적입니다. 적절한 식단 관리, 규칙적인 운동, 체중 관리 등이 중요하며, 이러한 요소들은 약물 치료와 함께 환 자의 혈당을 안정적으로 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 그러나 아직까지는 효과적인 치료법이 여전히 부족하여 당뇨병은 선진국 및 개발도상국의 의료 시스템에 큰 경제적 부담을 주고 있습니다. 당뇨병은 크게 1형과 2형으로 나뉘며, 1형 당뇨병은 췌장이 충분한 인슐린을 생산하지 못해 발생하 고, 2형 당뇨병은 인슐린을 효과적으로 사용하지 못해 발생합니다 [3]. 2형 당뇨병은 전체 당뇨병 사 례의 약 90-95%를 차지하며, 다양한 치료 옵션이 있음에도 불구하고 여전히 많은 한계를 가지고 있 습니다. 현재 사용되는 치료법은 혈당을 정상화하고 당화혈색소 HbA1c를 줄이는 것을 목표로 하며, 장기적으로는 관련 합병증을 예방하는 데 중점을 둡니다. 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 (Glucagon-like peptides-1 receptor, GLP-1R) 작용제는 2형 당뇨병 치료에 매우 효과적이며, 비만, 심 혈관 질환, 신경계 및 대사 질환 치료에도 유용합니다. GLP-1과 GLP-2는 혈당 조절과 장 점막 유지 에 중요한 역할을 하며, 다양한 치료에 활용될 수 있습니다. 최근 연구에 따르면, GLP-1R 작용제가 비알코올성 지방간 질환(NASH) 치료에 효과적일 수 있으며, 신경 보호 효과를 통해 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 치료에도 잠재적인 혜택을 제공할 수 있음이 시사됩니다. 예를 들어, GLP1R 작용제 Liraglutide는 알츠하이머병 환자에서 인지 기능 개선을 보였다는 연구 결과가 있습니다. 이와 같은 결과는 GLP-1R 작용제가 당뇨병 치료를 넘어 다양한 질병 치료에 활용될 수 있음을 보여 줍니다. 그러나 현재 임상에서 사용되는 대부분의 GLP-1R 작용제는 대분자 펩타이드 제제로, 경구용 Semaglutide를 제외하고는 주사로 투여되어야 해서 임상 적용에 한계가 있습니다. 이로 인해 많은 연 구자들이 소분자 화합물 개발에 집중하고 있으며, 소분자 화합물은 펩타이드보다 경구 제제로 개발 하기 쉬워 환자의 순응도를 높일 수 있기 때문에 매우 바람직합니다. 그러나 현재 시장에서는 제대 로 개발된 소분자 GLP-1R 작용제가 없어 이는 큰 한계로 남아 있습니다. 이러한 어려움 속에서 약 물 재창출이 중요한 방법으로 부상되고 있으며, 이미 시판되거나 연구 중인 약물을 재평가해 새로운 적응증을 찾는 시도가 이루어지고 있습니다. 또한 약물 개발 한계를 극복하기 위해, Connectivity Map (CMap)과 같은 도구를 사용하여 타깃 약물과 유사한 유전자 발현 프로파일을 가진 화합물을 스크리닝하는 것에 대한 관심이 크게 증가하고 있습니다 [4]. 

  1.2. 글루카곤 유사 펩타이드(Glucagon-like peptides, GLP) 

 글루카곤 유사 펩타이드(Glucagon-like peptides, GLP)는 두 가지 서브타입으로 존재하며, 이 는 GLP-1과 GLP-2입니다. GLP-1과 GLP-2는 동일한 proglucagon 유전자에서 유래했으며, 이들의 명 칭은 유전적 기원과 글루카곤 및 서로 간의 유사성을 반영하고 있습니다. Proglucagon 유전자는 췌 장의 알파 세포, 장의 L-세포, 그리고 뇌의 특정 뉴런에서 발현됩니다. 췌장에서 이 유전자는 글루카 곤을 생성하기 위해 처리되지만, 장의 L-세포와 뉴런에서는 GLP-1, GLP-2 및 글리센틴이라는 다른 펩타이드를 생성하기 위해 다르게 처리됩니다 [5, 6].

그림 1. GLP 연구 역사 [7] 

 1980년대에 발견된 GLP-1은 식사 후 인슐린 생산을 최대 70%까지 촉발하는 중요한 호르몬 으로 주목받고 있습니다 (그림 1). GLP-1은 주로 췌장에서 작용하지만, 중추 신경계, 심장, 간, 위, 평 활근, 백색 지방 조직등에도 영향을 미칩니다. 이 호르몬은 다양한 생리적 효과를 나타내며 당뇨병 치료에 중요한 역할을 합니다. GLP-1의 주요 기능은 인슐린 분비 촉진과 포도당 대사 조절입니다. 즉, GLP-1R 작용제는 포도당 의존적 인슐린 분비를 촉진하고, 부적절한 글루카곤 분비를 감소시킵니 다. 또한, 위 배출을 지연시키고 포만감을 증가시켜 체중 감소에도 도움을 줍니다. 이로 인해 GLP1R 작용제는 2형 당뇨병 치료뿐만 아니라 비만, 심혈관 질환 등 다양한 대사 질환 치료에도 효과적 입니다 [8]. GLP-1과 GLP-2는 같은 proglucagon 유전자에서 유래했지만, 각 호르몬의 기능은 상반됩 니다. GLP-2는 주로 장 점막의 유지 및 복구에 중요한 역할을 합니다. 이 호르몬은 영양소 흡수를 개선하고 장의 투과성을 감소시키며, 장 세포의 증식을 자극하여 장 건강을 유지합니다 [9]. 반면 GLP-1은 식후 치로마이크론 생성을 감소시키는 역할을 합니다. 연구자들은 또한 glucagon 유전자가 GLP-1을 포함한 다양한 생리적 효과를 가진 여러 펩타이드를 인코딩할 수 있다는 사실을 밝혀냈습 니다. GLP-1은 proglucagon의 사후 번역 수정을 통해 합성되며, 이는 30개의 아미노산(H-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-ValLys-Gly-Arg-Gly-OH)으로 구성된 위장 펩타이드 호르몬입니다 [10]. 이러한 연구는 GLP-1과 GLP-2가 당뇨병 치료뿐만 아니라 비만, 심혈관 질환, 장 건강 등에 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다 [9, 11]. GLP-1과 GLP-2에 대한 지속적인 연구는 당뇨병 치료와 관련 질환의 관리에 새로운 가능성을 열 어주고 있으며, 특히 GLP-1 작용제는 염증성 장 질환, 비알코올성 지방간 질환, 그리고 신경퇴행성 질환 등 다양한 질병 치료에도 유용할 수 있음을 시사합니다.

...................(계속)

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