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신약모달리티 개발동향 분석 - TPD 1부

◈본문

국가신약개발사업단 기획팀 박영숙 연구원 

Overview 

 표적 단백질 분해(Targeted Protein Degradation, TPD) 기술은 세포 내 단백질 분해 메커니즘 연구를 바탕으로 20여 년 전 그 개념이 제안 된 후, 기존 약물로 접근하기 어려웠던 병리 단백질 분해에 효능을 보여주며 글로벌 제약사들의 대규모 투자를 이끄는 차세대 신약 개발 모달리티로 주목받고 있다. 표적치료제와 같은 기존 약물들은 질병의 원인이 되는 단백질의 활성 부위를 차단하거나 기능을 억제하는 방식으로 작용한다. 하지만 이는 가능한 타겟의 한계, 투여량에 따른 독성, 변이로 인한 내성 등의 한계를 갖고 있다. TPD기술은 생체 내 시스템을 이용하여 병리 단백질 자체를 분해한다. 이는 기존 약물 개발 방식의 한계를 극복하고자 하는 이상적인 개념이다. 표적단백질을 제거하는 방법으로는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(Ubiquitin-Proteasome System)과 리소좀 시스템(Lysosome System) 두 가지 생체 시스템을 이용할 수 있다. 이번 1부에서는 TPD 기술의 분류, 프로테아좀을 활용한 개발 동향과 주요 Deal 사례를 소개한다. 

TPD 기술 분류

 TPD 기술은 기존의 치료제의 한계를 극복할 수 있는 새로운 접근방식을 갖고 있다. 기존 치료제는 표적치료제의 약물 저항성, 제한된 target 가능성, 독성 등 한계가 있었다. TPD는 생체 내 단백질 분해 시스템을 이용하여 질병 관련 단백질을 선택적으로 제거할 수 있어 대체 신호 전달 경로 활성화나 결합부위 돌연변이와 같은 표적치료제 저항성 메커니즘을 극복 가능하다. 또한, 타겟 단백질의 활성 저해부위를 도출하여 선택적인 결합능력을 갖는 물질이 아니라 단백질의 어느 부위든 안정적으로 결합하는 물질을 찾아도 된다는 점과 촉매적 작용으로 여러번 재사용될 수 있어 적은 양으로도 치료가 가능하다는 점은 넓은 target spectrum과 독성을 극복할 큰 잠재력을 갖고 있다고 할 수 있다. 아래 <표 1>에서 표적치료제와 TPD기술의 특징을 대조 기술하였다.

<표 1. TPD 기술과 표적치료제의 특징>

 다음으로 TPD 기술중 유비퀴틴 프로테아좀 시스템(UPS)에 대하여 자세히 알아보고자 한다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)을 이용한 혁신적인 치료 전략으로는 PROTAC 과 Molecular Glue 가 신약 개발 분야에 새로운 가능성을 제시한다. <표 2>에서와 같이 PROTAC 기술은 전사 인자, 핵 단백질, 스캐폴딩 단백질 등 다양한 단백질을 타겟 할 수 있고, 모듈식 설계가 가능하며, 높은 특이성을 가진다는 장점이 있다. 또한, 촉매적 작용을 통해 하나의 PROTAC 분자가 여러 표적 단백질을 분해할 수 있다. 그러나 분자량이 큰 것과 극성을 띠는 특성은 세포 막투과성과 용해성, 안정성을 제한할 수 있는 단점이 있다. 

 Molecular Glue는 작은 분자량으로 인해 세포 투과성이 좋고 경구투여로 활용 가능성이 높다는 장점이 있다. 또한, 단순한 구조로 인해 합성이 상대적으로 쉽고, 작은 크기로 인해 혈뇌장벽을 통과할 가능성이 높아 중추신경계 질환 치료에 활발한 연구가 진행중이다. 단점으로는 체계적인 설계가 어렵다는 점이 있다. 특정 단백질 쌍 사이의 상호작용을 유도하는 분자를 찾아내는 것은 매우 난이도가 높으며, 때로는 우연한 발견에 의존하는 경향이 있어 모든 단백질 쌍에 대해 적용하기 어려워 표적 범위가 제한적일 수 있다. 또한, 원하지 않는 단백질 상호작용을 유도할 수 있어 특이성이 부족할 수 있다는 우려가 있다.

 결론적으로, PROTAC과 Molecular Glue 는 UPS 를 이용한 혁신적인 치료 전략으로서 PROTAC 은 표적의 다양성과 특이성에서 강점을 보이고, Molecular Glue 는 작은 분자량과 단순한 구조로 인한 장점이 두드러진다.

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