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표적단백질분해제의 개발과 동향

◈ 목차

1. 표적 단백질 분해(TPD): 혁신적인 치료 전략과 발전사

2. Molecular glue 약물의 발전과 혁신: Thalidomide 에서 최신 임상 시험까지

3. PROTAC 과 Molecular Glue: 구조적 차이와 약리학적 특성 비교

4. 현재 개발 중인 PROTAC 치료제 현황: 전립선암, 유방암, 자가면역 질환 및 기타 적응증 에서의 적용 사례

5. PROTAC 개발의 도전과 기회: 혁신적인 신약 개발을 향한 잠재력 확장

6. 다양한 근접성 기반 분해제: LYTAC, DUBTAC, AUTOTAC, RIBOTAC 의 작용 원리와 치료 잠재력

6.1. Lysosome-Targeting Chimeras (LYTACs)

6.2. Deubiquitinase-Targeting Chimeras (DUBTACs)

6.3. Autophagy Targeting Chimeras (AUTOTACs)

6.4. Ribonuclease-Targeting Chimeras (RIBOTACs)

7. 결론

8. 참고문헌

◈본문

1. 표적 단백질 분해(TPD): 혁신적인 치료 전략과 발전사

  현재 표적 단백질 분해(Targeted Protein Degradation, TPD)는 신약 개발 분야에서 혁신적인 전략으로 부상하고 있으며, 암, 염증성 및 면역 질환, 감염 등 병원성 단백질의 비정상적인 발현으로 인한 다양한 질병에 대한 새로운 치료법으로 주목받고 있습니다. TPD는 기존 저분자 화합물이나 항 체 치료제와 달리, 단순히 단백질의 활성을 억제하는 것이 아니라 병원성 단백질을 완전히 제거하는 것을 목표로 합니다. 특히나 TPD를 이용한 치료방법은 기존 방법으로는 ‘약물화’가 불가능하다고 여 겨졌던 전통적인 리간드 결합 부위가 없는 질병 유발 단백질을 신속하게 분해하고 제거하는 데 중 점을 두고 있어, 맞춤형 치료법으로서의 가능성도 높아지고 있습니다. 뿐만 아니라 표적 단백질을 선택적으로 분해할 수 있어 약물 내성 문제를 해결할 수 있는 잠재력도 지니고 있으며, 유비퀴틴-프 로테아좀 시스템(UPS)을 활용해 세포 내 단백질 항상성 유지를 통해 정상적인 세포 기능을 지원할 수 있습니다. 이러한 특성으로 인해 TPD는 기존 치료법의 한계를 극복할 수 있는 새로운 돌파구로 떠오르고 있습니다 [1-5]. UPS 과정은 관심 단백질(POI)의 유비퀴틴화를 촉진하는 일련의 효소 반응 으로 구성되며, 이는 프로테아좀 및 자가포식에 의한 단백질 분해에서 핵심적인 역할을 합니다. 이 과정에서 E3 리가아제는 유비퀴틴화 효소 반응의 중요한 구성 요소로 작용합니다 [6-7].

  인간 유전체에 의해 암호화된 600개 이상의 E3 유비퀴틴 리가아제 중, 현재까지 표적 단백 질 분해에 활용된 것은 Cereblon (CRBN), VHL, MDM2, DDB1, DCAF15, SCF βTRCP와 같은 소수의 리 가아제에 불과합니다. 이들 리가아제는 분해제가 POI와 삼중 복합체를 형성하도록 유도하여 구조적 변화를 일으킴으로써 표적 단백질을 분해하도록 합니다. 삼중 복합체 형성은 원칙적으로 E3 리가아 제의 촉매 부위와 POI 사이의 분자적 근접성을 유도하여, 유비퀴틴 전달을 촉진하고 이후 POI가 프 로테아좀에 의해 분해되도록 합니다. 이러한 이유로 E3 리가아제와 결합할 수 있는 새로운 리간드를 발굴하는 연구는 매우 흥미롭고 가치 있는 분야로 평가받고 있습니다. 추가적으로, 최근에는 새로운 E3 리가아제들을 탐색하여 더 다양한 표적 단백질을 분해할 수 있는 가능성을 확장하려는 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 이러한 연구는 표적 단백질 분해 전략의 범위를 넓히고, 더 많은 질병 치료에 적용할 수 있는 잠재력을 지니고 있습니다 [8-9].

  전통적인 약리학적 표적 단백질 억제와 비교할 때, 단백질 분해는 두 가지 중요한 이점을 가 지고 있습니다. 첫째, 단백질 분해는 촉매적 과정입니다. 분해제는 병원성 단백질의 다유비퀴틴화를 촉진한 후 다시 해리되므로 일시적으로만 결합하는 경쟁적 결합이 아닌 효율적인 분해를 유도합니 다. 그 결과, 하나의 분해제는 소량으로도 다수의 병원성 단백질을 분해할 수 있어 더 높은 효율성 을 제공합니다. 둘째, 억제제가 병원성 단백질의 활성 부위를 차단하는 반면, 분해제는 단백질의 모 든 기능을 제거하기 때문에 약물 저항성이 있는 표적에도 더 높은 민감성을 제공하며, 비효소적 기 능을 가진 단백질을 억제할 가능성도 높습니다.

  단백질 분해 기술은 1991년, Cyclosporin A와 FK506과 같은 면역억제제의 작용 메커니즘을 설명하기  위해  처음  ‘molecular glue’라는  용어가  도입되면서  시작되었습니다.  이후  2001년에 ‘PROTAC’이라는 용어가 등장하면서 단백질 분해 기술에 대한 본격적인 연구가 시작되었습니다. 더불 어 2002년, HIF1α에서 유래한 펩타이드가 VHL E3 유비퀴틴 리가아제와 결합하는 것이 밝혀지며 PROTAC 기술의 기초가 다져졌습니다. 2004년에는 VHL E3 리가아제를 타깃으로 하는 첫 번째 펩타 이드 기반 AR 분해제가 개발되었으며, 같은 해 Ciechanover, Hershko, Rose가 유비퀴틴-의존적 단백 질 분해 메커니즘을 발견한 공로로 노벨 화학상을 수상했습니다. 또한 2008년에는 MDM2를 타깃으 로 한 첫 번째 소분자 AR 분해제인 Nutlin-3이 개발되었고, 2010년에는 Thalidomide가 Cereblon (CRBN) 리가아제와 결합하는 molecular glue로 작용한다는 사실이 밝혀져 molecular glue에 대한 연 구가 활발해졌습니다. 또한 2013년에는 VHL E3 리가아제가 소분자 PROTAC과 결합할 수 있다는 사 실이 보고되었고, 2015년 Cambridge에 위치한 Kymera Therapeutics의 연구를 기반으로 PROTAC 기 술 개발이 가속화되었습니다. 2016년에는 VHL과 CRBN을 타깃으로 한 첫 번째 BRD4 분해제가 확인 되었으며, 2019년 Arvinas의 PROTAC 분해제인  ARV-110과 ARV-471이 임상 1상에 진입했습니다. 2020년에는 molecular glue인 BI-3802가 BCL6의 중합과 분해를 유도하는 것으로 밝혀졌고, bispecific aptamer chimera가 세포막 관련 단백질을 타깃으로 설계되어 단백질 분해 연구의 새로운 방향을 제 시했습니다. 2021년에는 AUTOTAC이 리소좀-세포질 시스템을 통해 표적 단백질을 분해하는 기술로 개발되었으며, 2022년에는 GlueTAC이라는 나노바디, 세포 침투 펩타이드, 리소좀 소팅 시퀀스를 결 합한 기술이 개발되었습니다. 이처럼 단백질 분해 기술은 1990년대 초부터 PROTAC molecular glue 의 발전을 통해 빠르게 혁신이 이루어져 왔으며, 현재까지도 다양한 분야에서 활발히 연구되고 있는 혁신적인 치료 전략으로 자리 잡고 있습니다 (그림 1).

그림  1. 단백질  분해 기술의 발전 연대표

(2024/9/25, PBSS online symposium presentation) [10]

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