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신약모달리티 개발동향 분석 – TPD 2부

◈본문

Overview

  1부에서는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(Ubiquitin-Proteasome System; UPS)을 이용한 표적단백질 분해에 대한 개발 동향과 주요 Deal 사례를 소개하였다. 2부에서는 리소좀 시스템(Lysosome System)을 이용한 TPD 연구개발 현황을 소개한다. 앞선 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)은 세포내(intracellular) 단백질만 표적 가능하다는 한계가 있었다. 반면 리소좀 시스템을 이용한 TPD는 세포 외 단백질(secreted), 세포 표면에 위 치한 수용체(membrane) 단백질을 표적 할 수 있다. 리소좀 시스템을 이용한 TPD 기술의 종류와 특징을 소개하고, 각 시스템의 한계점과 이를 극복하기 위한 최신 LYTAC 연구 동향을 살펴보고자 한다.

Lysosome system TPD 기술 분류 및 특징

  리소좀을 이용한 표적 단백질 분해 기술(TPD)은 신약 개발 분야에서 주목받고 있다. LYTAC(Lysosome-Targeting Chimeras)과 AUTAC(Autophagy-Targeting Chimeras)은 리소좀의 산성 환경(pH 4.0-5.0)과 다양한 가수분해 효소를 활용하여 기존의 PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras)으로는 다루기 어려웠던 다양한 단백질과 세포 구조물을 효과적으로 표적화하고 분해할 수 있다.

  단백질 분해는 수많은 병리학적 프로세스에 관여하며, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템이 주로 세포 내 단백질을 조절하는 데 반해, 리소좀을 이용한 분해 방법은 세포 외 단백질과 세포 표면에 위치한 수용체 단백질의 분해에 이용된다. <표 1>에 TPD system의 메커니즘을 나타내었다.

<표 1. TPD system 메커니즘>

  리소좀 시스템을 이용하는 다양한 표적 단백질 분해 기술의 종류를 살펴보면 아래 <표 2>과 같다.

<표 2. Lysosome 을 이용한 TPD 기술들>

Drug Discovery Today (2024)

  LYTAC, BIAC, GlueTAC, MoDE-As, AbTAC/PROTAB, KineTAC 등의 기술들은 주로 세포외 및 막 단백질을 표적으로 하며, 다양한 수용체(CI-M6PR, ASGPR, IGFIIR 등)를 매개로 내재화 및 리소좀 분해를 유도한다. 반면 AUTAC, ATTEC, AUTOTAC, CMA 기반 분해제는 세포내 단백질이나 세포소 기관을 표적으로 하며, 자가포식 경로를 통해 리소좀 분해를 유도한다. 위 Lysosome system 기술들은 특정 리간드나 항체를 사용하여 표적 단백질(POI)에 결합하고, 이를 리소좀으로 유도하는 다양한 분자 구성을 가지고 있다. 이는 기존의 프로테아좀 기반 분해 기술의 한계를 극복하고, 더 넓은 범위의 단백질을 표적화할 수 있는 가능성을 갖고있다.

  위의 기술 중 LYTAC과 AUTAC에 대해 주요 구성요소와 장단점, 활용가능성을 <표 3>과 같이 정리하였다.

<표 3. LYTAC 과 AUTAC 비교>

  위와 같이 리소좀 시스템을 이용한 기술의 장점과 더불어 해결해야할 한계 또한 명확하다. 이러한 도전과제를 어떻게 해결해 나가는지 최근의 연구들을 통하여 알아보고자 한다.

...................(계속)

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