바이오인

신장학에서 고요산혈증 병인에 관여하는 uromodulin 연구동향

조 철 호

이화여자대학교 의과학연구소

E-mail: chjo@ewha.ac.kr

요약문

 신장학에서 고요산혈증 병인에 관여하는 uromodulin 연구동향 조 철 호 이화여자대학교 의과학연구소 E-mail: chjo@ewha.ac.kr 요약문 신장은 나트륨 재흡수와 수분 배설을 조절함으로써 혈압 조절과 체액 균형에 관여하는 기관이며, 신장은 일반적으로 잘 알려진 소변 형성을 통한 노폐물 배설 외에도, 몸을 항상 일정한 상태로 유지하는 항상성 유지 기능, 몸에 필요한 여러 호르몬 및 효소를 생산, 분비하는 내분비 기능을 가지고 있다. 고요산혈증(hyperuricemia)은 인간에서 혈중 요산 농도가 7.0 mg/dL을 초과하는 것을 의미하며, 혈중 요산 수치가 2.0 mg/dL 이하인 경우 저요산혈증(hypouricemia)으로 정의한다. 요산은 퓨린(purine) 대사의 최종 산물로, 신장을 통해 주로 배출되지만 배출이 원활하지 않거나 생성이 과도할 경우 고요산혈증이 발생한다. 한편, uromodulin(유로모둘린)은 신장 비후상행각에 특징적으로 분포하며, 세포의 내강막 및 기저외측막에 발현한다고 알려졌다. 요를 통해 배설되는 주요 단백으로 알려졌으나, 그 기능에 대해 구체적으로 알려진 바 없다. 최근 uromodulin 돌연변이 연구에서, 고요산혈증-유발 주요 인자 중 하나이며, 요산 배설장애 및 요 농축장애 등 신장질환 병인에 관여하였으나, 이러한 병인 기전에 대해 분명하게 알려진 바 없다. Uromodulin이 신장 생리학 및 질병에서 다면적 역할을 수행한다고 보고 되었으며, 구체적으로 세포 내, 소변 내, 사이질액 내 및 혈청 내의 uromodulin 각각에 대해 고유한 기능을 가지고 있음을 시사하였다. 이러한 기능들 중 대표적인 하나는 uromodulin이 나트륨 운반체를 조절함으로써 신장의 나트륨 재흡수를 조절하는 것이다. 이러한 운반체에는 이뇨제의 표적이 되는 NKCC2 및 NCC 운반체가 포함되며, 이러한 역할들로 인해 uromodulin이 나트륨 민감성 고혈압에 기여할 수 있다는 가설이 제기되었다. 그러나 최근 인간을 대상으로 하는 연구들은 식이 나트륨 섭취, uromodulin 발현 및 혈압 사이의 상호작용이 단순하지 않은 복잡함을 제안하였다. 한편, 유전체-광범위 연관 분석 연구를 통해, 고요산혈증의 원인 유전자로서 uromodulin이 그 자체적으로 표현 형질(혈액 중 높은 요산 농도를 유지하는)에 영향을 미친다고 하였다. 흥미롭게도, 신장 생리학에서 요산의 재흡수에 관여하는 신장 세관 세포는 근위세뇨관으로 알려져 있으나, 신장 비후상행각 세포에 특징적으로 분포하는 uromodulin이 어떻게 혈중 요산 농도 조절에 관여하는지 궁금증을 유발하기에 충분하다고 본 저자는 생각한다. 요컨대, 본 리뷰는 uromodulin의 생물학적 다양한 역할에 대한 신장 연구의 최신 동향을 제시하고, uromodulin 단백과 고요산혈증사이에서의 상호작용에 중점을 두어 설명하였다. 아울러, 신장학 연구자 외에도 일반 독자들에게 고요산혈증 혹은 통풍에 대한 의학적 지식을 알기 쉽도록 습득하는데 큰 의의를 줄 것이라 생각한다.

 Key Words: 신장, 고요산혈증, 요산, 비후상행각, 유로모둘린, 통풍

◈ 목차

1. 서론

2. 신장학분야에서 고요산혈증의 의의 

2.1. 신장(콩팥)의 역할은 무엇인가? 

2.2. 고요산혈증은 무엇인가? 

2.3. 고요산혈증과 신장질환 

3. 고요산혈증에 관련한 유전적 요인 

3.1. 고요산혈증의 유전적 요인으로서 uromodulin의 역할 

3.2. 유전체-광범위 연관 분석 연구(Genome-Wide Association Study, GWAS)

3.3. RNA-seq 의 원리와 방법: 장단점 

4. 고요산혈증에 관여하는 uromodulin의 국내외 연구동향

4.1. 국내 연구동향 

4.2. 국외 연구동향 

5. 고요산혈증의 치료와 한계 

5.1. 고요산혈증의 치료 

5.2. 고요산혈증의 치료적 한계 

5.3. 고요산혈증 치료의 최신 연구동향 

6. 연구의 활용방안 및 기대효과 

7. 결론 및 맺음말 

8. 참고문헌

◈본문

1. 서론 

신장은 일반적으로 소변 형성을 통하여 노폐물을 배설하는 기관으로 잘 알려졌으며, 그 외에도 항상성 및 내분비 기능을 가지고 있어 몸을 항상 일정한 상태로 유지하거나 몸에 필요한 여러 호르몬 및 효소를 생산하고 분비하는 기관으로 알려졌다.

고요산혈증(hyperuricemia)은 인간에서 혈중 요산 농도가 7.0 mg/dL을 초과하는 것을 의미하며, 혈중 요산 수치가 2.0 mg/dL 이하인 경우 저요산혈증(hypouricemia)으로 정의한다. 요산은 퓨린(purine) 대사의 최종 산물로, 신장을 통해 주로 배출되지만 배출이 원활하지 않거나 생성이 과도할 경우 고요산혈증이 발생한다. 정상적으로 사구체에서 여과된 요산의 90%는 근위세뇨관(proximal tubule)에서 재흡수된다. 근위세뇨관에서 요산 수송은 몇 가지 수송체가 매개하는 재흡수와 분비로 이루어진다. 요산의 분획 배출률의 일반적인 범위를 고려할 때, 요산 재흡수를 매개하는 수송체는 요산 분비를 매개하는 수송체보다 더 큰 영향을 미칠 수 있다. 신장이 요산 배출의 주요 경로이기 때문에 사구체여과율의 감소는 고요산혈증을 유발할 수 있으며, 근위세뇨관에서 요산 재흡수가 증가할 경우 고요산혈증이 발생할 수 있다.

흥미롭게도, 신장의 요산 재흡수/분비에 직접적으로 관여하는 근위세뇨관이 아닌 비후상행각 세포에 독점적으로 발현하는 ‘유로모둘린(uromodulin)’이라는 단백의 유전적 변형, 즉, 돌연변이가 고요산혈증 및 통풍을 유발하는 인자 중 하나로 알려졌다. Uromodulin은 신장 세관 상피 세포에 특이적으로 분포하는 당 단백질로, 신장의 비후상행각과 원위곡세관 초기부에 위치한 상피 세포에 의해 독점적으로 생성되는 단백질이다. 최근 연구에 따르면, uromodulin이 신장 생리학 및 질병에서 다면적인 역할을 수행한다고 보고한 바 있으며, 구체적으로 세포 내, 소변 내, 사이질액 내 및 혈청 내의 uromodulin 각각에 대해 고유한 기능을 가지고 있음을 시사하였다. 이러한 기능들 중 대표적인 하나는 유로모듈린이 나트륨 운반체를 조절함으로써 신장의 나트륨 재흡수를 조절하는 것이다. 이러한 운반체에는 이뇨제의 표적이 되는 나트륨-칼륨-염소 공동 운반체-2 (NKCC2)와 티아지드 민감성 나트륨-염소 공동운반체(NCC)가 포함된다. 이러한 역할들로 인해 uromodulin이 나트륨 민감성 고혈압에 기여할 수 있다는 가설이 제기되었다. 그러나 최근 인간을 대상으로 하는 연구들은 식이 나트륨 섭취, uromodulin 발현 및 혈압 사이의 상호작용이 단순하지 않은 복잡함을 제안하고 있다. 한편, 유전체-광범위 연관 분석 연구(Genome-Wide Association Study, GWAS)를 통해 알려진 바에 따르면, 고요산혈증의 원인 유전자로서 uromodulin이 그 자체적으로 표현 형질(혈액 중 높은 요산 농도를 유지하는)에 영향을 미친다고 하였다. 흥미롭게도, 신장 생리학에서 요산의 재흡수에 관여하는 신장 세관 세포는 근위세관으로 알려져 있으나, 신장 비후상행각에 특징적으로 분포하는 uromodulin이 어떻게 혈중 요산 농도 조절에 관여하는지 신장 연구를 수행 중인 독자들로 하여금 궁금증을 유발하기에 충분하다고 생각한다.

요컨대, 본 리뷰는 uromodulin의 생물학적 다양한 역할에 대한 신장 연구의 최신 동향을 제시하고, uromodulin 단백이 나트륨 민감성 고혈압뿐 아니라 고요산혈증 사이에서의 상호작용에 중점을 두어 설명하고자 한다. 아울러, 신장학 연구자 외에도 일반 독자들에게 고요산혈증 혹은 통풍에 대한 의학적 지식을 알기 쉽도록 습득하는데 큰 의의를 둘 것이라 생각한다. 

2. 신장학분야에서 고요산혈증의 의의

 대한신장학회 홈페이지에 기재되어 있는 글을 인용하면, 콩팥, 즉, ‘신장’은 대부분의 기능이 소실될 때까지 별다른 증상이 나타나지 않는 “침묵의 장기”로 알려져 있다. 따라서 꾸준한 건강검진을 통하여 신장 기능 이상 증상이 나타나기 전에 조기 진단 혹은 치료를 받는 것이 매우 중요하다. 다소 늦게 진단됨에 따라 말기신부전으로 진행하더라도 신대체 치료법 중 하나인 투석 치료 혹은 신장이식을 통해 일상적인 삶을 유지하며 살아갈 수 있다. 콩팥 질환은 치료법이 없는 질환으로 종종 오해를 받지만, 적절한 치료 요법을 통해 일상적인 생활이 가능하므로 콩팥병 진단을 받았다면 신장내과 전문의와 상의하여 치료를 잘 받는 것이 중요하다고 기재되었다.

그림 1. 신장의 위치와 모양. <출처: 대한신장학회 홈페이지/신장질환 알아보기>

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