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세포밖 소포체와 엑소좀 차세대 약물 전달체 및 바이오마커_기초연구본부 선정 R&D 이슈 연구동향

◈본문

1 세포밖 소포체 및 엑소좀이란?

○ 단세포 생물에서 다세포 생물에 이르기까지 세포 간 정보교환은 생명현상의 필수적인 과정이며, 세포는 이러한 정보교환을 수행하기 위해 호르몬 및 사이토카인과 같은 단일 물질을 분비함과 동시에 세포밖 소포체(extracellular vesicles) 및 엑소좀(exosome)으로 알려진 지질/단백질/유전체/대사체를 포함하는 복합 나노입자를 분비함.

○ 세포밖 소포체는 지질막 이중층으로 쌓여 있는 구조로서 생성 과정에 따라 엑소좀, 엑토좀 및 다양한 이름으로 불리지만 국제 세포밖 소포체 학회(ISEV, International Society of Extracellular Vesicles) 및 한국 엑소좀 학회(KSEV, Korean Society of Extracellular Vesicles)에서는 세포에서 분비되는 전체 소포체 구조를 세포밖 소포체로 명명하며, 식약처에서는 세포 외 소포로 명명함.

▶ 세포 간 정보교환은 단일 물질인 성장인자, 사이토카인, 호르몬 등의 분비를 통해 이루어진다고 알려졌으나, 최근에는 세균, 고세균, 및 인간 세포 등 대다수 세포에서 수십에서 수백 nm 크기의 지질막 이중층 구조의 세포밖 소포체를 분비하고 세포 간 정보교환 매개체로 사용됨이 규명됨.

▶ 세포밖 소포체는 다양한 생물학적 활성을 가진 물질들(단백질, 지질, 유전체, 대사체, 탄수화물 등)로 구성된 복합 물질이며, 생리 및 병리학적 상황에서 세포 성장 활성, 성장 촉진, 면역 반응 조절, 대사 활성, 혈관 신생, 암세포 침윤 및 전이를 촉진하는 다양한 기능이 확인됨.

▶ 세포 내의 물질 수송이 주로 소낭 및 소포체에 의해 싸여 소포체 네트워크를 통해 특정 세포 내 장소로 이동하듯이, 세포밖 소포체도 소낭 구조를 통해 모세포에서 분비되며 표적 세포 및 특정 조직으로 물질을 정확하게 전달할 수 있는 활성을 가지고 있음.

▶ 세포밖 소포체는 다양한 생체 분비 활성 물질을 포함하고 있어 분비 모세포의 특성 및 상태를 반영하기 때문에 세포밖 소포체의 성분은 모세포의 특징 및 상태를 반영하여 검출을 통해 질병을 진단할 수 있으며, 치료 물질 및 약물을 소포체에 포함하여 암을 포함한 난치성 질환 치료를 위한 물질 수송체로 활용이 가능함.

▶ 세포밖 소포체는 국제 세포밖 소포체 학회 ISEV에서 MISEV(Minimal information for studies of extracellular vesicles) 가이드라인을 통해 정의 및 실험 방법을 제안하고 있으며, 현재 엑소좀, 엑토좀 및 다른 용어를 사용하기보다는 범용적인 세포밖 소포체를 사용할 것을 권장함.

▶ 식약처에서는 “세포 외 소포 치료제 품질, 비임상 및 임상 평가 가이드라인”을 통해 세포 외 소포는 세포에서 분비되는 이중 지질막 구조의 물질 세포밖 소포체를 의미하고 세포 외 소포 치료제는 살아있는 세포에서 분비되는 세포 외 소포를 분리, 정제하여 제조하는 의약품으로 정의하고 있음.

2 왜 주목받고 있나?

○ 세포밖 소포체는 모세포가 가지고 있는 대부분의 물질을 포함하고 있는 복합체로 분비 후 우리 몸의 전신 순환 체계를 통해 이동하며, 모세포의 상태를 대변하고, 표적 세포의 신호 전달 체계를 활성화하며, 친수성 및 소수성 물질을 전달할 수 있는 기능을 가지고 있음.

○ 최근 나노 크기의 세포밖 소포체의 분리 및 분석 기술이 급속도로 발전하고 있으며, 다양한 생물학적 기능 및 생체활성 효과가 규명되면서 이를 이용한 질병 진단, 치료 물질 및 약물 전달 시스템으로 활용될 수 있는 광범위한 의과학적 가능성을 보여주고 있음.

○ COVID19 팬데믹 이후, RNA 및 DNA 기반 백신 개발이 활발하게 수행되고 있으며, 화이자 등 글로벌 제약사는 mRNA 백신을 포함한 유전체 의약품이 감염병, 희귀질환 및 항암 분야의 치료제 개발을 주도할 것으로 예상되며, 이러한 치료 물질을 선택적으로 표적 세포에 전달할 수 있고 높은 생체 적합성을 보이는 세포밖 소포체에 관한 연구 및 개발 수요가 확대되고 있음.

▶ 과거에는 세포가 항상성을 유지하기 위해 불필요한 세포 성분을 세포밖 소포체를 통해 외부로 분비한다고 생각했으나, 최근에는 특정 성분이 세포밖 소포체를 통해 선택적으로 분비되고 표적 세포에 전달되어 세포 및 조직의 성장, 재생, 및 면역 조절 등 다양한 기능을 수행한다고 보고됨.

▶ 세포밖 소포체를 이용한 다양한 질병의 치료 및 예방을 위한 의약품 개발이 진행되고 있으며, 줄기세포 유래 세포밖 소포체는 조직 재생을 위한 치료 의약품 및 화장품으로 활용 되고 있음.

▶ 세포밖 소포체는 차세대 치료 물질로서 생체 유래 나노 입자이기 때문에 매우 높은 생체 적합성을 보이며, 향상된 투과성 및 보유 효과(enhanced permeability and retention EPR effects), 표면 변화를 통해 표적 지향적 이동 효과를 이용하여 선택적 물질 전달이 가능함.

▶ 또한 세포밖 소포체는 지질막과 내강(lumen)을 갖고 있어 다양한 종류의 약물을 탑재할 수 있고, 유전 공학 및 화학적 방법을 통해 다양한 막 단백질 발현과 변환을 통해 표적 지향성을 조절하여 특정 조직 및 세포로 치료 물질을 전달하고 약물의 체내 안정성을 증가 시킬 수 있음.

▶ 세포밖 소포체 분야는 국내외에서 주목받고 있으며, 상업화가 급속도로 이루어지고 있음. 미국 FDA에서 소변 유래 세포밖 소포체를 통해 전립선암을 진단하는 방법(Bio-Techne's ExoDxTM)이 승인되었으며, 인간 체액을 통해 질병을 진단하는 시장의 크기가 2025년에는 12조 원 이상의 규모가 될 것으로 예측되고(Zion Market Research), 세포밖 소포체 산업 시장 규모는 매년 평균 30% 내외의 성장률을 보일 것으로 전망됨. (DBMR Research, Global Exosomes Market, 2022)

▶ 현재 국내 세포밖 소포체 연구 및 개발 단계는 국제적으로도 매우 높은 수준이며, 격차는 매우 적은 상황이나, 나노 크기의 세포밖 소포체에 안정적으로 물질을 탑재하고 전달하는 기술과 전임상/임상 개발을 위한 분리, 생산, 품질 관리, 및 치료제 허가 과정에 대해서는 극복해야 할 과제임.

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