바이오인

대사적 세포사멸의 새로운 유형과 암 치료 응용

◈본문

  세포사멸은 생명체의 항상성과 발달을 유지하는 데 필수적인 생물학적 현상이며, 질병의 발생 및 치료 과정에서도 핵심적으로 작용하는 생리학적 기전이다. 다양한 세포사멸 유형 중에서도 apoptosis와 necrosis는 오랜 연구를 통해 그 작용 기전이 잘 확립되어 있으며, 대부분의 생명과학 교과서에 기본 개념으로 소개되어 있다. 그러나 최근에는 기존의 고전적인 세포사멸 경로로 설명되지 않는, 비정형적이면서도 조절 가능한 새로운 세포사멸 형태(regulated non-apoptotic cell death)들이 지속적으로 발견되고 있다. 이 가운데 특히, 세포 내 대사 이상에 의해 직접적으로 유도되는 대사적 세포사멸(metabolic cell death)은 암과 같은 질환에서 새로운 치료 전략으로 각광받고 있다. 이러한 대사적 세포사멸은 특정 대사 경로의 비정상적 활성화 또는 억제에 의해 유도되며, 기존의 apoptosis, necrosis, autophagy 경로를 억제하는 약물로는 억제되지 않는다는 점에서 독립적인 세포사멸 기전으로 간주된다. 이번 최근과학소식에서는 ferroptosis와 더불어 비교적 최근에 규명된 대사적 세포사멸 기전을 소개하고, 이를 기반으로 한 암 치료 전략의 응용 가능성에 대해 논의하고자 한다.

1. Ferroptosis: 철 의존적 지질과산화에 의한 세포사멸 [1]
Ferroptosis는 2012년 Brent Stockwell 연구팀이 Cell지에 처음 보고한 세포사멸 기전으로, 철(Fe²⁺) 의존적 활성산소종(ROS)에 의해 유도되는 지질 과산화(lipid peroxidation)가 중심적인 역할을 한다. Ferroptosis는 apoptosis와는 형태학적으로도, 생화학적으로도 구별되며, 특히 과산화된 지질을 지질 알콜 형태로 변형해 주는 GPX4 효소의 활성 저하, 시스틴 흡수 억제(system x_c^- 저해), 그리고 철 축적이 핵심적 트리거로 작용한다. 암세포는 일반적으로 높은 대사 활성과 ROS 수준을 유지하고 있어 ferroptosis에 민감한 경향이 있으며, 고등급 종양이나 약물내성을 가지는 암종에서 ferroptosis에 대한 취약성이 증가한다는 연구 결과가 있다. 또한 기존 항암제나 방사선 치료에 의해 ferroptosis가 유도된다는 보고도 있다. 이러한 배경에서 최근에는 ferroptosis 유도를 표적으로 한 암 치료 전략 연구가 활발히 진행되고 있다.

2. Cuproptosis: 구리 의존적 TCA 회로 손상 기반 세포사멸 [2]
Cuproptosis는 2022년 Todd R. Golub 연구팀이 Science지에 처음 보고한 구리(Copper) 과잉 축적에 의한 대사적 세포사멸 유형이다. 구리의 과잉 축적은 미토콘드리아 내 TCA 회로에 있는 효소 중 리포일화(lipoylation)된 단백질과 강하게 결합해 비정상적인 단백질 응집을 일으키며, 이로 인해 미토콘드리아 전자전달계 붕괴와 단백질 독성 스트레스(proteotoxic stress)를 유발한다. 특히 FDX1(ferredoxin 1)과 LIAS(lipoic acid synthase)와 같은 리포산 관련 유전자들이 이 경로에서 중요한 역할을 하며, 해당 세포사멸은 미토콘드리아 호흡에 의존적인 암세포가 더욱 취약하다는 특징을 보인다. 현재 구리 이온포어(ionophore)인 elesclomol을 이용한 cuproptosis 유도 전략은 미토콘드리아 대사가 항진된 흑색종 및 삼중 음성 유방암을 대상으로 연구가 진행 중이며, elesclomol이 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있어 뇌종양 치료에도 적용 가능성이 탐구되고 있다.

3. Disulfidoptosis: 시스틴(cystine) 과잉 축적에 의한 세포골격 붕괴 기반의 세포사멸 [3]
Disulfidoptosis는 2023년 Nature Cell Biology지에 Boyi Guan 그룹이 새롭게 제안된 세포사멸 경로로, xCT 고발현 세포에서 포도당 결핍 시 시스틴 축적으로 인한 cytoskeletal collapse가 중심 기전이다. xCT는 시스틴/글루타메이트 교환 수송체로, 고발현된 암세포는 시스틴을 다량 흡수하지만 포도당 결핍 상황에서는 NADPH 부족으로 인해 시스틴이 환원되지 못해 분자 내/분자 간 이황화 결합(-S-S-)이 과도하게 축적되고, 이는 actin 세포골격의 붕괴를 초래한다. 이와 같은 기전은 기존의 세포사멸 억제제로는 막을 수 없으며, 환원제(β-mercaptoethanol, DTT)를 통해서 세포사멸을 구제 할 수 있다. xCT는 여러 고형 암종에서 높게 발현하고 있기 때문에 disulfidopsis를 유도하는 것이 새로운 암 치료 전략으로 부상하고 있다.

4. 대사적 세포사멸의 치료 응용
암세포는 정상세포와 차별화된 대사 경로를 활성화하고 있어, 이는 대사적 세포사멸을 이용한 표적 치료의 이점으로 작용한다. 예를들어, (1) 고도불포화지방산(PUFA) 합성 경로가 활성화된 암세포는 ferroptosis에, (2) 미토콘드리아 호흡이 항진된 암세포는 cuproptosis에, (3) xCT 고발현으로 시스틴 흡수가 증가된 암세포는 disulfidoptosis에 각각 취약한 특성을 보인다. 이러한 암세포 고유의 대사적 취약성과 세포사멸 경로 간의 상관관계를 규명한다면, 보다 효과적인 암 특이적 치료 전략을 마련할 수 있을 것으로 기대된다.

5. 결론
대사적 세포사멸은 암세포의 고유한 대사적 취약성을 표적으로 하는 치료 접근법으로 부상하고 있다. Ferroptosis, cuproptosis, disulfidoptosis는 각각 철 대사 장애, 구리 과부하, 이황화물 스트레스라는 독특한 메커니즘을 통해 작용하며, 기존 항암 치료와의 시너지 효과가 기대된다. 특히 이러한 세포사멸을 조절하는 대사 경로가 암에서 특이적으로 재편성(reprogramming)되는 경우가 있으며, 대사적 세포사멸 유도 전략은 기존 치료에 내성을 보이는 암세포에도 효과적일 수 있다. 따라서 정밀의학 시대에 들어서면서 대사적 세포사멸에 대한 연구가 점차 부각되고 있다. 향후 연구를 통해 보다 선택적이고 효과적인 치료 전략이 개발된다면, 난치성 암 치료에 새로운 돌파구를 마련할 수 있을 것으로 기대된다.

참고문헌

• 1. Dixon, S.J., Lemberg, K.M., Lamprecht, M.R., Skouta, R., Zaitsev, E.M., Gleason, C.E., Patel, D.N., Bauer, A.J., Cantley, A.M., Yang, W.S., et al. (2012). Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell 149, 1060-1072.

• 2. Liu, X., Nie, L., Zhang, Y., Yan, Y., Wang, C., Colic, M., Olszewski, K., Horbath, A., Chen, X., Lei, G., et al. (2023). Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis. Nat Cell Biol 25, 404-414.

• 3. Tsvetkov, P., Coy, S., Petrova, B., Dreishpoon, M., Verma, A., Abdusamad, M., Rossen, J., Joesch-Cohen, L., Humeidi, R., Spangler, R.D., et al. (2022). Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science 375, 1254-1261.

저자약력

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.