정신질환은 사고, 감정, 행동의 장애를 유발하여 개인의 심리적 기능과 대인 관계, 더 나아가 정상적인 사회생활을 어렵게 하는 다양한 질환군을 포괄적으로 나타낸다. 2021년 보건복지부에 의해 수행된 정신건강조사에 의하면 한국 성인 인구의 ¼ 이상이 평생 최소 한 차례 이상 경험하게 되는, 일상 속에서 높은 빈도와 위험성을 가지고 발생하는 질환이지만 부정적인 질병에 대한 인식 및 정보 부족으로 피진단자의 일부만이 전문적인 치료 및 도움을 받는 것으로 알려져 있다 [1].

 정신질환은 유전적 원인뿐만 아니라, 뇌의 구조적 기능적 이상, 신경발달과정에서의 문제, 약물 노출, 일상이나 업무에서의 스트레스 등 다양한 유전적 환경적 요인의 결합을 통해 발병하며, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 조현병, 자폐 스펙트럼 장애, 불안 장애, 강박관련 장애, 외상 및 스트레스 장애 등의 다양한 형태로 나타나게 된다.
 다양한 범주의 정신질환에서 높은 빈도로 우울 및 불안 장애 증상이 공통적으로 나타나는데, 이를 완화시키기 위한 일차치료제로 이용되고 있는 것이 항우울제이다. 현재 임상치료에 이용되고 있는 항우울제들은 뇌 내의 신경전달물질의 재흡수나 분해를 억제함으로써 신경세포 간 시냅스 간극 (synaptic cleft)에 머무르는 신경전달물질의 농도를 높게 하여 신경전달신호를 활성화시켜 항우울 효과를 유발하는 것으로 이해되어왔다. 하지만, 기존의 약물들을 이용한 치료는 항우울 효과를 보여주기까지 최소 2-3 주 간의 장기 치료를 필요로 하며 재발의 확률 또한 높다. 30-50 %에 달하는 우울증 환자들은 항우울제 치료에 반응을 보이지 않는 치료 저항성을 보이는데, 이 중 특히 양극성 증세를 보이는 환자들이 약물의 효능을 크게 보지 못하는 것으로 알려져 있다 [2]. 거기에 더해, 약물의 효과를 평가하고 예측할 수 있는 바이오 마커의 부재와 개개인의 상이한 약물 반응으로 인해 치료가 실패하고 장기화되는 경우가 많으며, 어지러움, 구토, 소화불량, 수면장애와 같은 다양한 부작용과 함께 결합되어 더욱 심각한 병증 및 자살생각/시도로 이어질 수 있다. 이렇듯 기존의 약물을 이용한 우울증 및 불안 장애 치료에서의 한계점들이 명확하게 드러나면서, ketamine과 환각성 약물들 (psychedelics)이 가진 보다 빠르고 효과적인 치료 효과와 그 작용 기전이 새롭게 주목받고 있다.

1. Ketamine 연구 동향

 동물의 안정 및 마취제로 흔하게 쓰이던 ketamine은 흥분성 신경전달물질인 glutamate에 반응하는 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체의 길항제 (antagonist)로서 우울증 환자들에게 빠르고 지속적인 항우울 효과를 보여준다는 것이 알려지면서 큰 관심을 받아왔다. 낮은 농도에서는 수면 및 환각 등의 부작용을 발생시키지 않으면서도 통증, 우울증, 발작, 천식 등에 효과를 보이면서 기존 치료법이 잘 효과를 보이지 않는 환자들을 대상으로 사용이 되어왔다. 특히, 기존의 치료에 낮은 반응율을 보이는 양극성 우울증, 그리고 치료저항성 우울증 환자들에게서 단 회의 ketamine 투여만으로도 수 시간 이내에 임상적인 항우울 효과를 유도할 수 있었으며 최소 일주일에서 최대 30일 이상 지속되는 높은 치료 지속성을 확인할 수 있었다. 무엇보다도 ketamine은 최대 사흘 간 자살생각을 감소시키는 빠른 항우울 효과를 보여주면서, 효과 발현에 최소 수 주가 소요되는 기존의 항우울제과 커다란 차별성을 보여주었다 [2]. 이처럼 ketamine은 빠른 치료를 통해 자살위험을 신속하고 효과적으로 감소시키고, 입원 및 치료기간을 경감시킬 수 있는 정신질환 치료의 중요한 돌파구가 될 것으로 기대되고 있다.

 NMDA 수용체에 ketamine이 직접 결합하여 수용체의 기능을 억제하게 되면, 수용체와 연관된 하부경로 (downstream pathway)들이 영향을 받게 되고 이로부터 이어지는 일련의 분자경로의 변화들이 시냅스 가소성 (synaptic plasticity)을 강화하여 항우울 효과를 유발하는 것으로 보인다. 시냅스 가소성은 신경신호의 활동성에 의해 시냅스의 연결 강도와 기능이 세포분자적으로 변화하면서 신경회로가 재구성되는 현상인데, 뇌의 인지/기능 변화, 우울증을 포함한 정신질환과 그에 대한 치료 효과를 설명하는 가장 핵심적인 현상으로 받아들여지고 있다. 특히 신경세포 간의 전기화학신호를 전달받는 구조인 후시냅스 (postsynapse)에 위치한 NMDA 수용체에 ketamine이 결합하게 되면 eukaryotic elongation factor 2 (eEF2)의 인산화가 억제되고 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) 수용체들이 시냅스로 이동하게 되면서, 뇌 유래 신경영양 인자 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)를 증가시키는 것으로 알려져 있다. BDNF는 뇌신경세포의 성장, 분화와 더불어 시냅스 간의 연결, 더 나아가 동물의 기억과 학습에 중요한 신경영양인자 중의 하나로, 우울증의 발병과 현재 이용되고 있는 항우울제들의 작용 기전에 밀접하게 관여되어있다. Ketamine에 의해 증가된 BDNF의 분비는 그 수용체인 tropomyosin receptor kinase B (TrkB)를 활성화시키고, 이를 통해 시냅스 지역에서의 신경세포의 수상돌기 가시 (dendritic spine) 형성이 촉진되면서 시냅스의 가소성이 강화된다. 또한, ketamine은 억제사이신경세포 (inhibitory interneuron)의 말단에 위치한 NMDA 수용체에 결합하여 작용하는 것으로도 알려져있는데, 이는 억제성 신경전달물질인 gamma-aminobutyric acid (GABA)의 분비를 차단하여 흥분성 시냅스에서 만들어내는 신호를 강화시키게 된다. 이를 통해 후시냅스에 위치한 AMPA 수용체-BDNF-TrkB로 이어지는 신호경로를 통해 시냅스의 가소성을 강화시키는 것으로 생각되고 있다. (그림 1)

 Ketamine은 (S)-ketamine과 (R)-ketamine이 동일한 비율로 혼합된 이성질체 혼합물로 존재하는데, 최근의 연구 결과에서는 ketamine의 특정 대사체들이 항우울 효과에 직접적으로 연관되어 있는 것으로 확인되고 있다. 특히 (S)-ketamine에 대한 임상 연구가 활발히 진행되어왔고, 이를 통해 약물 대사체인 (S)-Norketamine이 항우울 효과를 가진 물질로 확인되었다. (S)-Norketamine은 2019년 유럽 의약품청 (European Medicines Agency)에 의해 정식 항우울제로 규정되어 사용되고 있으며, 미국에서는 비강 스프레이 (nasal spray)의 형태로 치료 저항성 우울증 (treatment-resistant depression)의 치료에 허용되고 있다. 캐나다에서는 The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT)에 의해서 3차 선택 항우울제로 규정되어 1차, 2차 항우울제 치료로 효과를 보지 못하거나 부작용이 심한 경우 이용되고 있다.
  최근 발표된 연구들에서는 (R)-Ketamine의 대사체인 (2R,6R)-hydroxynorketamine ((2R,6R)-HNK) 또한 강력하며 지속적인 항우울 효과를 가지고 있음을 보여주는 새로운 결과들을 제시하고 있다. 특히나, (2R,6R)-HNK는 항우울 효과를 유지하면서도 정신이상 유사 행동 (psychotomimetic behaviors), 신경 독성 (neurotoxicity), 의존성이나 중독으로 이어질 수 있는 남용의 문제와 같은 부작용을 유발하지 않는 것으로 확인되면서, ketamine의 치료 효과를 극대화하고 부작용을 최소화하기 위한 차세대 항우울제 연구 개발에 유망한 물질로 각광받고 있다.

 (S)-Ketamine과 (R)-Ketamine 그리고 그들 각각의 대사체는 비슷하지만, 부분적으로 상이한 작용 기전을 가지고 있음이 확인되고 있다. (S)-Ketamine과 (R)-Ketamine 모두 그림 1에서 나타낸 바와 같이 후시냅스에 위치한 NMDA 수용체를 억제함으로써, 억제사이신경세포에서의 GABA 분비를 억제하고 glutamate의 분비를 증가시켜 AMPA 수용체 활성화와 BDNF의 증가, TrkB의 활성화로 이어지는 공통적인 작용 기전을 공유하고 있다. (S)-Ketamine의 작용으로 인한 TrkB의 활성화는 Akt-mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1)로 이어지는 하부경로로 이어지는 반면, (R)-Ketamine은 특이적으로 조금 다른 하부경로인 TrkB- mitogen-activated protein kinase kinase (MEK)- extracellular signal-regulated kinase (ERK) 신호체계를 통해 시냅스 형성를 촉진하는 것으로 확인되고 있다. 또한 (2R,6R)-HNK의 경우, (S)-ketamine과 대사체인 (S)-norketamine과는 다르게, AMPA 수용체를 직접적으로 활성화시키고 동시에 다른 타입의 glutamate 수용체인 group II metabotropic glutamate (mGlu2) 수용체를 억제하는 것이 확인되었다 [3]. (그림 2)

2. 환각성 약물 (Psychedelic drug) 연구 동향

 환각성 약물은 인지, 정서, 지각 등에 변화를 일으키는 일련의 신경정신약물들을 통칭한다. 환각성 약물은 클래식 환각성 약물 (classic psychedelics)과 비클래식 환각성 약물 (non-classic psychedelics)의 두 그룹으로 분류된다. 클래식 타입의 약물은 세로토닌 수용체의 작용제 (agonist)로 작용하며, lysergic acid diethylamide (LSD), dimethyltryptamine (DMT), psilocybin 등이 클래식 타입으로 분류되어 있다. 비클래식 타입의 환각성 약물은 다양한 약제적 타겟과 상호작용하는 물질들을 통칭한다. NMDA 수용체의 길항제로 작용하는 ketamine과 세로토닌, 도파민의 재흡수 억제제 및 방출제로 작용하는 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, 일명 ecstasy)는 비클래식 타입의 환각성 약물로 분류된다.

 뇌의 다른 부분들은 개별적인 기능성을 가지고 있지만 유기적으로 연결되어 있으며, 내외부의 감각 또는 인지 정보를 처리할 때 이러한 뇌 부분 간의 연결성은 아주 중요하게 작용한다. 환각성 약물은 다양한 뇌의 세부 영역 간의 기능적 연결성을 변화시키는 것으로 알려져 있는데, 이는 결과적으로 뇌에서의 정보 필터링을 약화시켜, 통합 처리 기능을 통해 조정되지 않은, 불안정한 감각 정보의 처리를 증가시키게 된다. 환각성 약물과 관련된 증상들은 이러한 뇌 정보 처리의 불균형 상태로 인해 유발되는 것으로 이해되고 있다.

 1950년대 환각성 약물들이 정신질환, 중독 등에서 우수한 치료 효능을 보이는 것이 알려지면서 한 때 적극적으로 연구되었으나 위험성과 부작용, 남용에 대한 사회적 과학적 경각심이 높아지면서 크게 제한되었다가, 최근 항우울 약물들이 여러 한계점을 드러내면서, 다시 한번 강력하며 오랫동안 지속되는 환각성 약물들의 치료 효능이 재조명을 받고 있다. 환각성 약물은 우려할만한 부작용에도 불구하고 사회성, 사교성, 감정 및 자아와 관련된 부분에 긍정적인 변화를 유도하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 면에서 정신질환에 대한 치료제로 이용될 수 있는 가능성을 엿볼 수 있다. 환각버섯에서 유래한 psilocybin의 경우 한 두차례의 투여만으로도 환자군에서의 우울증과 불안장애의 경감 효과를 수개월 간 지속시키는 놀라운 효과를 보여주었다 [4, 5]. 아마존 원주민 주술사들이 영적 의식을 위해 이용하던 Ayahuasca는 주재료로 Banisteriopsis caapi 와 Psychotria viridis 라고 불리는 식물들을 달여 만드는데, 여기 사용되는 식물들이 DMT를 포함하고 있어 환각효과를 일으키게 된다. Ayahuasca는 단 회 투여만으로도 치료저항성 우울증 환자의 우울 불안 증상을 하루만에 경감시키는 빠른 효과를 보여주었으며, 그 효과는 일주일 간 지속되었다 [6]. 우울증과 함께 외상 후 스트레스 장애 (post-traumatic stress disorder, PTSD), 공황 장애, 사회공포증 등의 다양한 범주의 불안 장애를 겪고 있는 환자들에게 LSD를 2회 투여한 임상 실험에서는 치료 후 두 달 그리고 1년이 지난 시점에서도 해당 증상들이 부작용없이 크게 감소한 채로 유지되는 것이 확인되면서 높은 효과와 지속성을 보여주었다 [7].

  현재까지 환각성 약물의 작용을 매개하는 것으로 가장 잘 알려진 것은 5-HT2A 세로토닌 수용체이다. 환각성 약물들은 5-HT2A 세로토닌 수용체를 활성화시켜 신경세포의 전기신호 발생을 증가시키고, glutamate와 연관된 네트워크와 하부경로의 신호체계를 통해 AMPA 수용체의 활성화와 BDNF 분비를 유도하게 된다. 또한, 5-HT2A 세로토닌 수용체의 활성화는 phospholipase A2 (PLA2) 또는 phospholipase C (PLC)- Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (CaMK)- cAMP response element-binding protein (CREB)으로 이어지는 경로를 통해 시냅스의 구조적이고 기능적인 변화를 일으키게 된다 [8, 9].
 앞서 ketamine에 관한 기술에서 언급된 바와 같이, 환각성 약물 또한 마찬가지로 수상돌기의 형성 및 증가를 통한 시냅스 가소성의 강화를 핵심 기전으로 하여 치료 효과를 유도하는 것으로 생각되고 있다. 하지만, 최근의 결과들은 환각성 약물들의 작용 기전이 단지 세로토닌 수용체의 활성화에만 국한되어 있지 않음을 보여주고 있다. Eero Castren 교수가 이끄는 헬싱키대학 연구팀은 LSD와 psilocybin이 BDNF의 수용체인 TrkB에 직접 결합하여 시냅스 가소성을 조절하고 항우울 효과를 유도할 수 있음을 보여주었는데, 이는 5-HT2A 세로토닌 수용체와 개별적인 신호경로를 통해 이루어지는 것으로 확인되었다 [10]. 또한 ibogaine, salvinorin A, tetrahydrocannabinol, atropine, scopolamine, muscimol, ibotenic acid 등 다양한 환각성 약물들이 Mu/kappa-opioid 수용체, cannabinoid 수용체, 아세틸콜린 수용체를 포함하는 상이한 생물학적 경로들에 영향을 주는 것으로 확인되면서, 다양한 타겟 수용체와 세포 경로를 통해 시냅스 가소성을 조절할 수 있는 가능성을 보여주고 있다 [11, 12] [그림 3].

 기존 항우울제를 이용한 치료의 제한점과 한계가 드러나면서, ketamine과 환각성 약물들이 보여주는 빠르고 오랫동안 지속되는 우울 불안 장애 개선 효과에 대한 관심이 뜨거워지고 있다. 최근의 연구 결과들은 이들 약물들이 시냅스 수준에서의 구조적 기능적 변화를 보다 빠르게 유도함으로써 항우울 및 항불안 효과를 만들어낼 수 있는 공통적인 작용 기전을 공유하고 있음을 보여준다. 또한 이들 약물들을 치료에 큰 어려움을 보여왔던 치료 저항성 우울증, PTSD를 포함한 다양한 불안 장애, 물질 사용 장애 (약물과 같은 특정 물질의 사용을 중단하거나 조절하지 못하는 상태) 등과 같은 다양한 질병군에 확대하여 활용할 수 있는 가능성이 확인되고 있다. 더 나아가, 환각성 약품의 항우울 효과와 환각 작용이 분리된 별개의 기전을 통해 매개된다는 최근의 연구 결과 [10]는, 자세한 약리 기전 이해를 통해 부정적 효과를 최소화하거나 완전히 배제한, 항우울 효능과 지속성이 극대화된 ‘환각성 약물 유래’ 항우울/항불안제를 개발할 수 있는 가능성을 보여주면서, 향 후 정신 질환 치료법의 새로운 돌파구를 제시할 것으로 기대되고 있다. 여전히 ketamine과 환각성 약물들은 급격하고 예측이 어려운 감각/지각의 변화를 유도할 수 있기 때문에 좀 더 다각적이고 심도 깊은 추가 연구를 통해 효능과 안전성에 대한 면밀한 관찰이 필요한 상황이지만, 이를 통해 약리 기전만이 아니라 정신질환에 대한 좀 더 깊은 분자생물학적 이해도 가능해질 것으로 보인다.