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출처: biozine

뇌의 노화 

김용선 / 한림대학교 의과대학 미생물학교실 교수

 
1. 서론 
 
 사람이 늙어감에 따라 많은 신체변화들이 일어나는데 그 변화들 중 어떠한 것이 정상적인 노화과정에서 발생한 것이냐에 대한 표준은 다음의 것이 일반적으로 받아들여지고 있다. 첫 째 수명이 긴 사람 등 특정한 사람에게서만 나타나는 것이 아닌 모두에게서 나타나는 변화 여야한다. 둘째 영양조건이나 다른 환경조건에 따라 나타나는 것이 아닌 내재적이고 자발 적으로 발생하는 변화이어야 하며, 마지막으로 우리가 알고 있는 것처럼 이 변화들은 진행 되어지는 형태로 나타나야 한다. 따라서 신체의 노화에 대해 연구하기 위해서는 우선 각 신 체부분들의 노화에 따른 변화를 알아내는 것이 필수적이다. 여러 장기들 중 최근 뇌의 노화에 대한 연구가 세계적으로 이목을 집중시키고 있다. 그 이유는 노화에 따른 뇌기능의 변화가 직간접적으로 인체의 모든 기능에 영향을 줄 뿐만 아 니라 특히 활동이나 행동의 장애와 더불어 인지기능의 감소로 인한 정신적 장애가 유발되기 때문이다. 또한 이러한 신체적, 정신적 장애는 개인의 문제에 그치지 않고 가족구성원의 사 회활동을 제한시키고, 사회비용을 증가시키는 등 사회문제로 확대되기 때문에 뇌의 노화에 대한 연구가 사회적으로 요구되는 것이다. 현재 서구선진국에서는 노인인구의 증가에 따라 알쯔하이머병(Alzheimer’s disease) 등 퇴행성 신경질환 환자수가 증가하여 사회문제가 되고 있으나 아직 그 원인조차 불분명한 상태이다. 뇌의 노화와 퇴행성신경질환과의 상관관 계에 대해서는 아직 완전하게 밝혀져 있지 않으나 두가지 과정간에는 뇌세포의 소멸과 뇌 용량감소 등 공통된 특성들이 많이 나타나고 있다. 그러므로 노화에 따른 변화와 더불어 퇴행성 신경질환에 대한 연구도 뇌의 노화를 연구하는 측면에서 같이 연구되어야 할 것이 다.

2. 노화에 따른 뇌의 해부학적 변화

 뇌가 다른 장기들과 차이가 나는 점 중 하나는 뇌를 구성하는 신경세포(neuron)가 한번 분열한 후에는 더이상 분열하지 않는 세포라는 것이다. 이러한 관점에서 신경세포는 한번 소멸되면 더이상 생겨나지 않기 때문에 노화에 따라 뇌세포의 수는 감소한다는 것을 알 수 있다. 최근의 연구에서 발달이 완전히 끝난 원숭이 성체의 뇌에서 새로 분열하는 신경모세 포를 발견했다는 보고가 있었으나 아직까지 신경세포는 한번 분열후 더이상 분열하지 않는 다는 것이 정설로 받아들여지고 있다. 인간의 경우 출생시 뇌의 무게는 대략 350g 정도이나 그후 성장함에 따라 점차적으로 발달되어 20세가 되었을 때 최고로 발달되어 무게가 남자의 경우 1400g, 여자의 경우 1250g에 이르게 된다. 이러한 뇌의 무게가 정상적인 성인의 경우 60세부터매년 2-3g씩 감소하며 90세가 되었을 때에는 20세때 뇌무게의 10-20% 정도의 감 소를 나타낸다. 뇌무게의 감소에는 백질(white matter)의 감소가 주로 영향을 주며, 뇌의 여 러부위 중에서 주로 전엽(frontal lobe)의 변화가 영향을 준다. 이와 같은 뇌의 무게감소에 따라 두개골의 용량은 그대로 유지되는 가운데 뇌표면이 수축됨으로써, 뇌회(gyrus)의 수축 과 더불어 뇌구(sulcus)가 넒어지며 결국 뇌실질과 뇌막(meninges)사이의 공간이 넓어지게 되는 효과를 초래한다. 60세 이상에서는 두개골 용량에 대해 95% 만을 뇌가 차지하며, 100 세에 이르면 두개골 용량의 약 80% 만을 뇌가 점유한다. 노화에 따른 이와같은 현상으로 뇌척수액의 적정압력을 유지하기 위해 뇌실의 크기가 노화에 따라 증가하게 된다. 뇌의 부 피와 무게감소는 주로 대뇌피질에서 시작되며 이어서 피질아래의 백질로 이어진다. 위와 같 은 변화들은 곧 중간뉴론(interneuron)의 소실을 의미하며 노화에 따른 인지기능의 변화와 관련되어 있을 것으로 생각되고 있다. 노화에 따른 신경세포의 감소정도는 정확히 규명하기가 힘들다고 알려져있다. 이는 뇌의 각 부분의 부피와 신경세포 수를 정확히 측정하기 어렵고, 개인차가 심하며, 고정(fixation) 과정 중에 세포의 부피가 변할 수 있는 가능성 때문이다. 예전의 사후조직(postmortem)을 이용한 관찰에서는 노화와 연관되어 대뇌피질에서 15-30%의 신경세포의 소실이 있는 것으 로 알려졌으나, 최근의 컴퓨터 영상분석에서는 거대 신경세포(large neuron)의 약 50% 이상 이 소실된 것으로 보고되었다. 그러나 후자의 결과는 신경세포의 소멸보다는 신경세포 크기 의 감소가 더 관련된 것으로 보인다. 실제로 노화에 따른 신경세포의 크기 감소가 알려져 있으며 이는 거대신경세포에 특히 많이 일어난다고 알려져 있다. 이러한 사실을 바탕으로 노화에 따른 신경세포의 감소는 현재까지 알려진 것보다 더 적으며 오히려 신경세포 크기의 감소가 뇌의 무게와 부피감소에 영향을 줄 것이라는 가설도 제기되고 있다. 신경세포의 수와 부피감소와 더불어 나타나는 노화에 따른 큰 변화는 수상돌기(dendrite) 의 감소와 신경연접(synapse)수의 감소이다. 이러한 변화는 곧 신경가소성(neuronal plasticity)의 감소를 의미하며, 대뇌피질의 전엽부위에 주로 일어난다고 알려져 있다. 그러나 정상적인 노화과정에서 적어도 80세까지는 신경가소성이 보존되며 수상돌기 감소 등의 변화 는 병적인 상태에서 나타나는 현상이라는 주장도 제기되고 있다. 해부학적으로 노화가 진행됨에 따라 뇌에서 관찰할 수 있는 변화는 색소체(pigment)의 침착이다. 가장 널리 알려져 있는 노화와 관련된 색소체는 리포퓨신(lipofuscin)이다. 리포퓨 신은 세포질내에 축적되는 불용성(insoluble)물질로 신경세포 등의 분열하지 않는 세포 (post-mitotic cell)의 용해소체(secondary lysosome)내에 점진적으로 축적된다. 산화된 지질 과 단백질의 잔기가 서로 융합되어 리포퓨신을 구성한다고 알려져있으나, 알려진 기능은 없 고 정상적인 세포대사과정에서 축적되어지는 부산물로 생각하고 있다. 유아기와 청소년기에 서는 척수신경세포 등에서 리포퓨신이 발견되며, 노화가 진전됨에 따라 점진적으로 중추신 경계 전체로 퍼지게 된다. 

 3. 신경전달물질과 신경교세포의 변화
 
 알쯔하이머병에서의 신경전달물질의 변화가 관찰되면서 노화에서의 신경전달물질의 변화 에 대한 연구가 시작되었다. 아세틸콜린(acetylcholine), 도파민(dopamine), 세로토닌 (serotonin), GABA의 경우에는 노화에 따라 감소하는 것으로 알려져 있다. 이러한 신경전달 물질의 감소와 그와 관련된 효소 등의 활성변화는 노화에 따른 인지기능 저하, 운동기능 저하 등과 연관이 있을 것으로 생각되고 있다. 뇌는 수천만개의 신경세포 뿐만 아니라 그보다 많은 수의 신경교세포(glial cell;astrocyte, microglia, oligodendrocyte)로 이루어져 있다. 특히 세 종류의 신경교세포는 신경계의 대사에 없어서는 안될 중요한 기능을 할 뿐만 아니라 퇴행성 신경질환이나 뇌손상 에 대한 신경세포의 변화에 대응하는 기능이 있다. 흥미롭게도 노화에 따라 신경세포의 수 와 부피가 감소하는 것에 비해 신경교세포는 그 수가 증가하고 활성화되는 것으로 밝혀졌 다. 성상세포(astrocyte)는 알쯔하이머병의 경우 활성화(activated)되어 신경세포의 성장을 촉진한다고 알려진 S100β의 분비가 증가하는데, 노화의 진행에 따라서도 마찬가지로 성상 세포가 활성화되면서 S100β의 양이 증가하는 것으로 알려져 있다. 마이크로글리아 (microglia)의 경우에도 역시 노화의 진행에 따라 활성화가 일어난다. 그러나 모든 세포수가 증가하는 것은 아니며 활성화되어 세포크기가 커지고, 대식작용을 하는 마이크로글리아가 불활성화 상태의 마이크로글리아보다 상대적으로 증가함으로써 각종 cytokine(IL-1;interlekin-1, TNF-α;tumor necrosis factor-α)의 양이 증가하게 된다. 마이 크로글리아의 IL-1 발현의 증가는 알쯔하이머병의 병인기전중 하나로 생각되고 있다. 이러 한 이유로 노화에 따른 마이크로글리아의 수 증가와 활성화는 노화가 진행될수록 알쯔하이 머병의 발병율을 높이는 원인 중 하나로 의심받고 있다. 노화에 따른 신경교세포들의 수 증가와 활성화가 과연 신경세포의 사멸을 막기 위한 신체 의 반응인지, 아니면 이와 같은 현상이 신경세포의 사멸을 촉진하여 노화의 한 원인으로 작 용하는지에 대해서는 많은 연구자들이 서로 의견을 달리하고 있으며 정확히 규명되어있지않 다. 
 

4. 노화에 따른 분자생물학적 변화
 
 산소자유기(oxygen radical)에 의한 산화적 손상(oxidative damage)은 예전부터 노화를 유발하는 주요한 원인으로 주목받아왔다. 예를 들어 노화의 진전에 따라 사람의 대뇌피질에 서 산화된 단백질의 양이 증가하며, 산화된 형태로 나타나는 리포퓨신의 경우에는 산화적 손상에 의한 세포소기관의 부산물들이 축적된 것으로 보는 견해도 있다. 산화적 손상은 단 백질에만 한정된 것이 아니라 지질(lipid)의 산화를 유발하여 세포막과 세포소기관의 손상을 초래하며, DNA의 손상 또한 유발한다. 이러한 DNA손상의 축적은 또 다른 노화의 가설로 서 제기되고 있는데 노화에 따라 DNA 가닥의 절단 등의 손상이 일어난다는 것이 동물실험 에서 밝혀졌다. DNA 손상은 다른 부위에 비해 대뇌피질에 집중적으로 나타나며, nuclear DNA보다는 미토콘드리아(mitochondria) DNA에서 심하게 나타난다. 미토콘드리아의 DNA 손상이 심한 이유는 세포호흡에 관련된 세포소기관으로서 산소자유기와 접촉이 다른 부위에 비해 월등히 많기 때문이다. 노화에 따라 한 세포내의 미토콘드리아들의 DNA 염기서열이 서로 다르게 나타나는 미토콘드리아 다양성이 증가하는데 이는 미토콘드리아 DNA의 손상 에 따른 점돌연변이가 원인으로 여겨지고 있다. AGE(advanced glycation end products)는 포도당(glucose)에 의해 효소반응에 의하지 않 고, 비가역적으로 단백질이 변형된 것으로 조직과 세포의 표면에 존재한다. 최근의 연구에서 노화에 따라 뇌에 AGE가 축적되는 것이 알려졌으며 알쯔하이머병에서도 똑같은 현상이 발 견되었다. AGE는 자연적인 단백질 분해과정에 저항성을 띄어 축적되게 되며 단백질들의 교 차결합(crosslinking)을 촉진한다. 뇌 이외의 다른 기관(organ)에서는 대식세포 (macrophage)가 AGE를 제거한다는 사실로 볼 때 뇌에서는 마이크로글리아가 그 기능을 수 행할 것으로 생각되고 있으며, AGE에 의해 활성화된 마이크로글리아가 노화에 따른 마이 크로글리아 변화를 촉진하는 것으로 의심받고 있다. 

 
5. 퇴행성 신경질환 ; 뇌세포 사멸의 기전
 
 퇴행성 신경질환은 점차적으로 신경세포가 소멸됨으로써 인지능력 상실, 운동기능 상실 등을 초래하여 사망에 이르게 하는 질환이다. 알쯔하이머병, 프리온 질환(prion diseases) 등 이 대표적이며 노화의 과정에 따라 그 발병빈도가 증가하는 특징을 가지고 있다. 이들 질환 은 모두 단백질의 변성이 신경세포사멸을 유도하는 것으로 생각되고 있으며, 알쯔하이머병 에서는 Aβ(amyloid β), 프리온 질환에서는 PrP(prion protein)가 원인으로 제시되고 있다. 이들 질환은 원인이 불분명한 상태로 발병하는 경우가 거의 대부분이며 극히 일부분이 유 전적 원인에 의해 발병된다. 알쯔하이머병의 경우에는 APP(amyloid precursor protein), PS 1(presenilin 1), PS 2(presenilin 2)의 돌연변이가 병을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 프리온 질환의 경우에도 PrP를 코딩하는 유전자(PRNP)에 돌연변이를 가진 가족형 질환이 발견되었다. 

APP, PS 1, PS 2의 돌연변이는 모두 Aβ의 양을 증가시키며 이것이 신경세포 사멸의 주원인이라고 보고되었다. 최근 연구에서는 PS 1의 점돌연변이에 의해 신경세포의 외부스트레스에 대한 저항성이 감소하여 세포사멸이 쉽게 일어날 수 있다는 사실이 보고되 었다. PrP의 돌연변이는 정상적으로 발현되는 프리온 단백질과는 달리 단백질 분해효소에 저항성을 가지는 프리온 단백질을 축적시키는 결과를 초래하여 세포를 사멸시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 퇴행성 신경질환의 신경세포가 어떻게, 왜 죽는지에 대한 분자생물학적 기전은 많은 것이 알려져 있지 않으며 최근 많은 신경과학 연구자들이 이 연구에 몰입하고 있다. 퇴행성 신경질환의 일부 병리현상은 노화된 뇌조직에서도 나타나며, 일부 연 구자들의 경우에는 PS 1, PS 2 돌연변이에 의해 발병한 알쯔하이머병의 경우 비교적 젊은 나이에 병이 발병하기 때문에 결국 노화과정이 촉진되어 질환이 유도된 것으로 보기도 한 다. 따라서 퇴행성 신경질환에서의 신경세포 사멸기전을 연구함으로써 신경세포의 노화에 따른 변화를 규명할 수 있을 것이다. 퇴행성 신경질환에서 신경세포의 사멸에 대한 기작연구는 꾸준히 진행되어 조금씩 그 본 질에 다가서고 있다. 그러나 아직까지도 정확한 기전은 알려져 있지 않으며, 여러가지 가설 들만이 제시되고 있는 형편이다. 이중 최근 들어 많은 연구결과들이 발표되고 있고, 노화의 가설로도 제시되고 있는 산소자유기(oxygen radical)에 의한 산화적 손상의 기전에 대해 살 펴보도록 하겠다. 산화적 손상이 퇴행성 신경질환과 노화의 과정에서 신경세포 죽음의 중간 단계로 작용할 것이라는 가설은 예전부터 제기되고 있었으나 최근 연구결과들이 발표되면서 그 기전이 규 명되어가고 있다. 알쯔하이머병에서 뇌조직의 산화적 손상이 일어남이 알려져 있으며, Aβ 는 세포배양실험에서 산화적 손상을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 프리온 질환의 실험동물 모 델인 스크래피에 감염된 마우스와 햄스터에서 항산화효소 중 하나인 MnSOD(manganese superoxide dismutase)의 활성이 정상 대조군에 비해 월등히 감소하며, 세포막에서 지질과 산화(lipid peroxidation)가 증가하는 것이 밝혀짐으로서 산화적 손상에 의한 세포 손상이 일어난다는 것이 증명되었다. 산화적 손상의 원인물질인 ROS(reactive oxygen species)는 신경세포에 직접적으로 작용하여 세포독성을 나타냄과 동시에 신경교세포를 활성화시킴으로 써 또 다른 신경세포 독성물질을 분비하게 만든다. 그림 1에서 보는 바와 같이 ROS가 신경교세포에 작용하여 전사인자(tranion factor) 인 NF-κB를 활성화시키고, 활성화된 NF-κB는 cytokine, iNOS(inducible nitric oxide synthase) 등의 유전자 발현을 촉진한다. iNOS는 바이러스 감염 등의 자극에 의해 발현되 어지며 여기에서 생성되어진 NO? 또한 ROS로서 세포에 손상을 준다. 역시 실
험적으로 프 리온에 감염된 마우스에서 iNOS의 발현이 증가한 것으로 나타났으며 성상세포에서 iNOS가 발현되는 것으로 밝혀졌다.